Studie fáze I/II, vyhledávání a optimalizace dávky [177Lu]Lu-NeoB v kombinaci s kapecitabinem u pacientů s GRPR+, ER+, HER2- metastatickým karcinomem prsu po progresi předchozí endokrinní terapie v kombinaci s inhibitorem CDK4/6.

Kritéria pro zařazení:

1. Před účastí ve studii je nutné získat podepsaný informovaný souhlas.
2. Účastníkem je žena nebo dospělý muž ve věku ≥ 18 let v době informovaného souhlasu(ů).
3. Účastník má histologicky a/nebo cytologicky doloženou diagnózu ER+ karcinomu prsu (exprese ER >10 % zbarvení jader nádorových buněk (bez ohledu na expresi PgR) (na základě naposledy analyzovaného vzorku tkáně testovaného místní laboratoří).
4. Účastnice má HER2-negativní (podle pokynů ASCO-CAP Wolff et al 2018) rakovinu prsu definovanou jako negativní in situ hybridizační test (ISH) nebo IHC stav 0, 1+ nebo 2+. Pokud je IHC 2+, je vyžadován negativní ISH (např. FISH, CISH nebo SISH) (na základě naposledy analyzovaného vzorku tkáně testovaného místní laboratoří).

5. Účastník podstoupil maximálně tři předchozí režimy endokrinní terapie (samotným léčivem nebo v kombinaci s cílenou terapií), z nichž alespoň jeden zahrnoval endokrinní terapii v kombinaci s CDK4/6i. Kromě toho:

   • v případě potvrzené přítomnosti zhoubné nebo suspektní škodlivé mutace zárodečné linie BRCA1 nebo BRCA2 mohl účastník také podstoupit terapii založenou na inhibitoru PARP.
   • V případě rakoviny prsu s nízkým HER2 (podle pokynů ASCO-CAP Wolff et al 2018) mohla účastnice také dostat Enhertu®.

   Poznámka: Progrese onemocnění během adjuvantní ET (s nebo bez CDK4/6i) nebo do 12 měsíců po dokončení adjuvantní endokrinní terapie (s nebo bez CDK4/6i) bude považována za linii terapie.

6. Účastnice má metastatický karcinom prsu s radiologicky potvrzenou progresí onemocnění po poslední terapii

7. Účastník musí mít měřitelné onemocnění, tj. alespoň jednu měřitelnou lézi podle RECIST 1.1. (léze na dříve ozářeném místě může být započítána jako cílová léze pouze v případě, že od ozáření existuje jasná známka progrese) podle místního posouzení.

   Poznámka: Pokud jsou přítomny pouze lytické kostní léze, musí mít alespoň jednu lézi se složkou měkké tkáně, kterou lze hodnotit pomocí CT nebo MRI a která splňuje definici měřitelnosti podle kritéria RECIST 1.1 (účastníci s pouze jednou převážně lytickou kostní lézí které byly dříve ozářeny, jsou způsobilé, pokud existuje zdokumentovaný důkaz progrese onemocnění kostní léze po ozáření).

8. Účastník má alespoň jednu cílovou lézi [podle RECIST 1.1 a na základě základního kontrastního CT (nebo MRI)] s absorpcí [68Ga]Ga-NeoB nad játry při PET/CT nebo PET/MRI, podle místního čtení . Kromě toho:

   • Účastník s postižením jater nebo plic musí vykazovat absorpci [68Ga]Ga-NeoB nad játry následovně:
   • Pokud je postiženo onemocnění jater (bez postižení plic), u ≥ 50 % všech jaterních lézí měřitelných CT (RECIST 1.1)
   • Pokud je postiženo onemocnění plic (bez postižení jater), u ≥ 50 % všech plicních lézí měřitelných CT (RECIST 1.1)
   • Účastníci s postižením jater i plic musí vykazovat vychytávání [68Ga]Ga-NeoB nad játry u ≥ 50 % všech CT měřitelných lézí buď v játrech nebo plicích (RECIST 1.1) a alespoň v jedné měřitelné lézi ve zbývajícím orgánu ( plíce nebo játra)

9. Účastníci s postižením centrálního nervového systému (CNS) jsou způsobilí, pokud splňují VŠECHNA následující kritéria:

   • Alespoň 2 týdny od předchozího ukončení terapie (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku) do zahájení studijní léčby
   • Klinicky stabilní nádor CNS v době screeningu
   • Účastník nedostává steroidy a/nebo antiepileptika na mozkové metastázy v době zahájení léčby radioligandem
10. Účastník má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

11. Účastník má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů, jak je definováno následujícími laboratorními hodnotami (podle hodnocení místní laboratoře):

    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l
    • Krevní destičky ≥ 100 × 109/l
    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5
    • Clearance kreatininu ≥60 ml/min pomocí rovnice spolupráce při epidemiologii chronického onemocnění ledvin (CKD-EPI)
    • Celkový bilirubin (TBIL) < 1,5 × ULN (jakýkoli zvýšený bilirubin by měl být při zařazení asymptomatický) s výjimkou účastníků s Gilbertovým syndromem, kteří mohou být zahrnuti pouze v případě, že je celkový bilirubin ≤ 3,0 × ULN nebo přímý bilirubin ≤ 1,5 × ULN
    • Při absenci jaterních metastáz je alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5 × ULN. Pokud má účastník jaterní metastázy, bude účastník způsobilý pro studii, pokud ALT a AST < 5 X ULN.
    • Sérová lipáza ≤ 1,5 × ULN Poznámka: Během fáze screeningu po podpisu ICF nebude povolena žádná transfuze krevních destiček, komprimovaná transfuze červených krvinek nebo G-CSF
    • Účastník musí mít před první dávkou studijního léku následující laboratorní hodnoty v rámci normálních limitů nebo upravené na normální limity pomocí doplňků:
    • Draslík
    • Hořčík
    • Celkový vápník (upravený na sérový albumin)
12. Účastník musí být schopen spolknout tablety kapecitabinu.
13. Účastník musí být schopen komunikovat se zkoušejícím a dodržovat požadavky postupů studie.

14. Pouze pro část fáze I Účastnice musí být v době zahájení studie v postmenopauzálním stavu.

    Postmenopauzální stav je definován buď:

    • Předchozí chirurgická bilaterální ooforektomie (s nebo bez hysterektomie)
    • Věk ≥60 let
    • Věk <60 let a ≥ 12 měsíců přirozené (spontánní) amenorey bez chemoterapie, tamoxifenu, toremifenu nebo ovariální suprese se sérovým folikuly stimulujícím hormonem (FSH) a estradiolem v postmenopauzálním rozmezí podle místního normálního rozmezí.
    • Ve věku < 60 let: terapií vyvolaná amenorea po dobu > 12 měsíců se sériovým měřením FSH a estradiolu v postmenopauzálních rozmezích (NCCN V4 2023).
    • Ve věku < 60 let: na tamoxifenu se sériovým měřením FSH a estradiolu v postmenopauzálních rozmezích Poznámka: Ozáření vaječníků nebo léčba agonistou hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRHas např. goserelin acetát) není povolen pro indukci ovariální suprese v části I. fáze.

15. Pouze pro část fáze II

    • Žena účastnice je post-menopauzální podle kritérií výše v době zahájení studijní léčby.
    • Účastnice jsou v době zahájení studijní léčby premenopauzální/perimenopausální

Premenopauzální stav je definován buď jako:

• Pacientka měla poslední menstruaci během posledních 12 měsíců NEBO
• Pokud jste na tamoxifenu nebo toremifenu během posledních 14 dnů, FSH a estradiol v premenopauzálních rozmezích na sériových měřeních NEBO
• V případě terapií vyvolané amenorey, FSH a estradiolu v premenopauzálních rozmezích na sériových měřeních Poznámka: Perimenopauzální stav není definován jako premenopauzální ani postmenopauzální (viz definice výše).

Kritéria vyloučení:

1. Účastník se symptomatickým viscerálním onemocněním nebo jakýmkoli onemocněním, které je podle úsudku zkoušejícího ohroženo život ohrožujícími komplikacemi.
2. Účastník byl předtím léčen chemoterapií v metastatické léčbě (povoleno v neoadjuvantní/adjuvantní léčbě, pokud nedošlo k progresi nebo recidivě během nebo do 12 měsíců po dokončení adjuvantní chemoterapie).
3. Účastník byl předtím léčen kapecitabinem
4. Anamnéza přecitlivělosti nebo kontraindikace na kteroukoli studovanou léčbu nebo její pomocnou látku nebo na léky podobných chemických tříd.
5. Účastnice má při screeningu zánětlivou rakovinu prsu.
6. Účastník prodělal rozsáhlou operaci během 14 dnů před zahájením studijní léčby nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků.
7. Účastník podstoupil jakoukoli předchozí léčbu terapeutickým radiofarmakem
8. Předchozí externí radiační terapie (EBRT) na více než 25 % kostní dřeně.
9. Účastník má souběžnou malignitu nebo malignitu během 3 let od zahájení studijní léčby, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu, nemelanomatózního karcinomu kůže nebo kurativního resekovaného karcinomu děložního čípku.
10. Účastník má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léků (např. nekontrolovaná ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva) na základě uvážení zkoušejícího.
11. Účastník má jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího způsobil nepřijatelná bezpečnostní rizika, kontraindikoval účast účastníka v klinické studii nebo ohrozil dodržování protokolu (např. chronická pankreatitida, chronická aktivní hepatitida, aktivní neléčená nebo nekontrolované plísňové, bakteriální nebo virové infekce, intersticiální plicní onemocnění (ILD) / pneumonitida atd.).
12. Účastník má anamnézu nebo probíhající akutní pankreatitidu do 1 roku od screeningu.

13. Anamnéza nebo současná diagnóza zhoršené srdeční funkce, klinicky významného srdečního onemocnění nebo abnormalit EKG ukazující na významné riziko bezpečnosti pro účastníky studie, jako jsou:

    • Dokumentovaný infarkt myokardu (MI), angina pectoris, kardiomyopatie, symptomatická perikarditida nebo bypass koronární artérie (CABG) během 6 měsíců před vstupem do studie
    • Klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), kompletní blokáda levého raménka, atrioventrikulární (AV) blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně)
    • Syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT nebo některý z následujících stavů:
    • Rizikové faktory pro TdP včetně nekorigované hypokalcemie, hypokalemie nebo hypomagnezémie, srdečního selhání v anamnéze nebo klinicky významné/symptomatické bradykardie v anamnéze
    • Neschopnost určit interval Fridericia QT korekčního vzorce (QTcF).
    • Klidové QTcF ≥450 ms (muž) nebo ≥460 ms (žena) při screeningu podle standardních hodnot 12svodového EKG definovaných jako průměr z trojitého EKG a hodnocený lokálně
    • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % podle echokardiogramu (ECHO) nebo MUGA.
    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná systolickým krevním tlakem (SBP) ≥ 160 mmHg a/nebo diastolickým krevním tlakem (DBP) ≥ 100 mm Hg, s antihypertenzní medikací nebo bez ní.
14. Účastník v současné době užívá brivudin, který nelze vysadit alespoň 4 týdny před zahájením léčby kapecitabinem.
15. Účastník v současné době dostává inhibitory NEP (tj. Entresto®) a snímky pro dozimetrická hodnocení pro tohoto účastníka nelze získat podle oddílu 8.7.3.
16. Účastník se známým deficitem nebo rodinnou anamnézou deficitu dihydropyrimidindehydrogenázy.
17. Užívání jiných hodnocených léčiv během 5 poločasů zkoušeného léčiva nebo během 30 dnů před zahájením studijní léčby, podle toho, co je delší; nebo jak to vyžadují místní předpisy.

18. Sexuálně aktivní mužští účastníci, kteří nejsou ochotni:

    • zůstat abstinent (zdržet se pohlavního styku) nebo
    • používejte kondom při užívání studijní léčby a alespoň 4 měsíce po posledním podání [177Lu]Lu-NeoB nebo 3 měsíce po poslední dávce kapecitabinu (nebo podle informací pro místní předepisování), podle toho, co je delší, kromě vysoce účinná metoda partnerky, která je v plodném věku.

    Poznámka: Kondom je vyžadován pro všechny sexuálně aktivní mužské účastníky, aby se jim zabránilo zplodit dítě a aby se zabránilo podávání studijní léčby prostřednictvím semenné tekutiny jejich partnerce. Kromě toho mužští účastníci nesmějí po výše uvedenou dobu darovat sperma.

19. Účastníci s právní nezpůsobilostí udělit informovaný souhlas, pokud to vyžadují místní předpisy (např. v EU).

20. Pouze pro část fáze II

    • Těhotné nebo kojící ženy
    • Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, se této studie nemohou zúčastnit, POKUD nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a po dobu až 7 měsíců po posledním podání [177Lu]Lu - NeoB nebo 6 měsíců po poslední dávce kapecitabinu (nebo podle informací pro místní předepisování), podle toho, co je delší. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:
    • Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu). Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
    • Ženská bilaterální tubární ligace, ženská sterilizace (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie) nebo totální hysterektomie alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
    • Sterilizace mužského partnera (nejméně 6 měsíců před screeningem). Pro ženy účastnící se studie by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto účastníka.
    • Umístění nitroděložního tělíska (IUD) a současné použití bariérových metod antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.