Um estudo de fase I/II, determinação de dose e otimização de [177Lu]Lu-NeoB em combinação com capecitabina em pacientes com câncer de mama metastático GRPR+, ER+, HER2- após progressão em terapia endócrina anterior em combinação com um inibidor de CDK4/6. (NeoB-Cap1)

Critério de inclusão:

1. O consentimento informado assinado deve ser obtido antes da participação no estudo.
2. O participante é adulto do sexo feminino ou masculino ≥ 18 anos de idade no momento do(s) consentimento(s) informado(s).
3. A participante tem um diagnóstico documentado histologicamente e/ou citologicamente de câncer de mama ER+ (expressão de ER >10% da coloração dos núcleos das células tumorais (independentemente da expressão de PgR) (com base na amostra de tecido analisada mais recentemente testada por um laboratório local).
4. A participante tem câncer de mama HER2 negativo (de acordo com as diretrizes ASCO-CAP Wolff et al 2018) definido como um teste de hibridização in situ (ISH) negativo ou um status IHC de 0, 1+ ou 2+. Se o IHQ for 2+, é necessário um ISH negativo (por exemplo, FISH, CISH ou SISH) (com base na amostra de tecido analisada mais recentemente e testada por um laboratório local).

5. O participante não recebeu mais do que três regimes de terapia endócrina anteriores (agente único ou em combinação com terapia direcionada) no cenário metastático, dos quais pelo menos um incluía terapia endócrina em combinação com um CDK4/6i. Além disso:

   • em caso de presença confirmada de mutação germinativa BRCA1 ou BRCA2 deletéria ou suspeita de deletéria, o participante também pode ter recebido uma terapia baseada em inibidor de PARP.
   • No caso de câncer de mama com baixo HER2 (de acordo com as diretrizes ASCO-CAP Wolff et al 2018), o participante também pode ter recebido Enhertu®.

   Nota: a progressão da doença durante o TE adjuvante (com ou sem CDK4/6i) ou dentro de 12 meses após a conclusão da terapia endócrina adjuvante (com ou sem CDK4/6i), será considerada uma linha de terapia.

6. A participante tem câncer de mama metastático com progressão da doença confirmada radiologicamente após a terapia mais recente

7. O participante deve ter doença mensurável, ou seja, pelo menos uma lesão mensurável conforme RECIST 1.1. (uma lesão num local previamente irradiado só pode ser contada como lesão alvo se houver um sinal claro de progressão desde a irradiação) de acordo com a avaliação local.

   Nota: Se apenas lesões ósseas líticas estiverem presentes, elas devem ter pelo menos uma lesão com componente de tecido mole que possa ser avaliada por tomografia computadorizada ou ressonância magnética e atenda à definição de mensurabilidade de acordo com os critérios RECIST 1.1 (participantes com apenas uma lesão óssea predominantemente lítica que foi previamente irradiado são elegíveis se houver evidência documentada de progressão da doença da lesão óssea após a irradiação).

8. O participante tem pelo menos uma lesão-alvo [conforme RECIST 1.1 e com base na TC (ou ressonância magnética) com contraste basal] com captação de [68Ga]Ga-NeoB acima do fígado em PET/CT ou PET/MRI, conforme leitura local . Além disso:

   • O participante com envolvimento de doença hepática ou pulmonar deve apresentar captação de [68Ga]Ga-NeoB acima do fígado da seguinte forma:
   • Se houver envolvimento de doença hepática (na ausência de envolvimento pulmonar), em ≥ 50% de todas as lesões hepáticas mensuráveis ​​por TC (RECIST 1.1)
   • Se houver envolvimento de doença pulmonar (na ausência de envolvimento hepático), em ≥ 50% de todas as lesões pulmonares mensuráveis ​​por TC (RECIST 1.1)
   • Os participantes com envolvimento de doença hepática e pulmonar devem apresentar captação de [68Ga]Ga-NeoB acima do fígado em ≥ 50% de todas as lesões mensuráveis ​​por TC no fígado ou no pulmão (RECIST 1.1) e em pelo menos uma lesão mensurável no órgão restante ( pulmão ou fígado)

9. Os participantes com envolvimento do sistema nervoso central (SNC) são elegíveis, desde que atendam a TODOS os seguintes critérios:

   • Pelo menos 2 semanas desde a conclusão da terapia anterior (incluindo radiação e/ou cirurgia) até o início do tratamento do estudo
   • Tumor do SNC clinicamente estável no momento da triagem
   • O participante não está recebendo esteróides e/ou medicamentos antiepilépticos para metástases cerebrais no momento do início do tratamento do estudo com radioligante
10. O participante tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

11. O participante tem medula óssea e função orgânica adequadas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais (conforme avaliado pelo laboratório local):

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L
    • Plaquetas ≥ 100 × 109/L
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
    • Razão Normalizada Internacional (INR) ≤1,5
    • Clearance de creatinina ≥60 mL/min usando a equação Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)
    • Bilirrubina total (TBIL) < 1,5 × LSN (qualquer bilirrubina elevada deve ser assintomática no momento da inscrição), exceto para participantes com síndrome de Gilbert, que só podem ser incluídos se a bilirrubina total for ≤ 3,0 × LSN ou bilirrubina direta ≤ 1,5 × LSN
    • Na ausência de metástases hepáticas, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) < 2,5 × LSN. Se o participante tiver metástases hepáticas, o participante será elegível para o estudo se ALT e AST <5 X LSN.
    • Lipase sérica ≤ 1,5 × LSN Observação: nenhuma transfusão de plaquetas, transfusão de concentrado de hemácias ou G-CSF será permitida durante a fase de triagem após a assinatura da CIF
    • O participante deve ter os seguintes valores laboratoriais dentro dos limites normais ou corrigidos dentro dos limites normais com suplementos antes da primeira dose da medicação do estudo:
    • Potássio
    • Magnésio
    • Cálcio total (corrigido para albumina sérica)
12. O participante deve ser capaz de engolir comprimidos de capecitabina.
13. O participante deve ser capaz de se comunicar com o investigador e cumprir os requisitos dos procedimentos do estudo.

14. Apenas para a parte da Fase I, a participante do sexo feminino deve estar na pós-menopausa no momento do início do tratamento do estudo.

    O estado pós-menopausa é definido por:

    • Ooforectomia bilateral cirúrgica prévia (com ou sem histerectomia)
    • Idade ≥60 anos
    • Idade <60 anos e ≥ 12 meses de amenorreia natural (espontânea) na ausência de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno ou supressão ovariana com hormônio folículo estimulante (FSH) sérico e estradiol na faixa pós-menopausa de acordo com a faixa normal local.
    • Idade <60 anos: amenorreia induzida por terapia por> 12 meses com medições seriadas de FSH e estradiol nas faixas pós-menopausa (NCCN V4 2023).
    • Idade < 60 anos: em uso de tamoxifeno com medições seriadas de FSH e estradiol nas faixas pós-menopáusicas. Nota: Radiação ovariana ou tratamento com um agonista do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRHas, por exemplo. acetato de goserelina) não é permitido para indução de supressão ovariana na fase I.

15. Apenas para a parte da Fase II

    • A participante do sexo feminino está na pós-menopausa de acordo com os critérios acima no momento do início do tratamento do estudo.
    • A participante do sexo feminino está na pré/peri-menopausa no momento do início do tratamento do estudo

O estado pré-menopausa é definido como:

• A paciente teve a última menstruação nos últimos 12 meses OU
• Se estiver tomando tamoxifeno ou toremifeno nos últimos 14 dias, FSH e estradiol nas faixas pré-menopausa em medições seriadas OU
• Em caso de amenorreia induzida por terapia, FSH e estradiol nas faixas pré-menopáusicas em medições seriadas Nota: O estado peri-menopausal é definido como nem pré-menopausa nem pós-menopausa (ver definição acima)

Critério de exclusão:

1. Participante com doença visceral sintomática ou qualquer carga de doença que corre risco de complicações com risco de vida, de acordo com o julgamento do investigador.
2. O participante recebeu tratamento prévio com quimioterapia no cenário metastático (permitido em ambiente neoadjuvante/adjuvante, a menos que progressão ou recorrência tenha ocorrido durante ou dentro de 12 meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante).
3. O participante recebeu tratamento prévio com capecitabina
4. História de hipersensibilidade ou contra-indicação a qualquer um dos tratamentos do estudo ou seus excipientes ou a medicamentos de classes químicas semelhantes.
5. A participante tem câncer de mama inflamatório na triagem.
6. O participante foi submetido a uma grande cirurgia nos 14 dias anteriores ao início do tratamento do estudo ou não se recuperou dos principais efeitos colaterais.
7. O participante recebeu qualquer tratamento prévio com um radiofármaco terapêutico
8. Radioterapia prévia por feixe externo (EBRT) em mais de 25% da medula óssea.
9. O participante tem uma malignidade concomitante ou malignidade dentro de 3 anos do início do tratamento do estudo, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular tratado adequadamente, câncer de pele não melanomatoso ou câncer cervical ressecado curativamente.
10. O participante tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas não controladas, náuseas não controladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado) com base no critério do investigador.
11. O participante tem qualquer outra condição médica concomitante grave e/ou não controlada que, no julgamento do investigador, causaria riscos de segurança inaceitáveis, contra-indicaria a participação do participante no estudo clínico ou comprometeria a conformidade com o protocolo (por exemplo, pancreatite crônica, hepatite crônica ativa, atividade não tratada ou infecções fúngicas, bacterianas ou virais não controladas, doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite, etc.).
12. O participante tem histórico ou pancreatite aguda em curso dentro de 1 ano após a triagem.

13. História ou diagnóstico atual de função cardíaca prejudicada, doença cardíaca clinicamente significativa ou anormalidades no ECG indicando risco significativo de segurança para os participantes do estudo, tais como:

    • Infarto do miocárdio (IM), angina de peito, cardiomiopatia, pericardite sintomática ou enxerto de revascularização miocárdica (CRM) documentado nos 6 meses anteriores à entrada no estudo
    • Arritmias cardíacas clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular), bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de alto grau (por exemplo, bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau)
    • Síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênita, ou qualquer um dos seguintes:
    • Fatores de risco para TdP incluindo hipocalcemia, hipocalemia ou hipomagnesemia não corrigida, história de insuficiência cardíaca ou história de bradicardia clinicamente significativa/sintomática
    • Incapacidade de determinar o intervalo da fórmula de correção Fridericia QT (QTcF)
    • QTcF em repouso ≥450 mseg (homem) ou ≥460 mseg (mulheres) na triagem de acordo com os valores padrão de ECG de 12 derivações definidos como a média dos ECGs em triplicado e avaliados localmente
    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50% conforme determinado por ecocardiograma (ECO) ou MUGA.
    • Hipertensão não controlada definida por Pressão Arterial Sistólica (PAS) ≥ 160 mmHg e/ou Pressão Arterial Diastólica (PAD) ≥ 100 mmHg, com ou sem medicação anti-hipertensiva.
14. O participante está atualmente recebendo brivudina, que não pode ser descontinuada pelo menos 4 semanas antes do início da terapia com capecitabina.
15. O participante está atualmente recebendo inibidores de NEP (ou seja, Entresto®) e imagens para avaliações de dosimetria não podem ser adquiridas para este participante conforme a Seção 8.7.3.
16. Participante com deficiência conhecida ou história familiar de deficiência de dihidropirimidina desidrogenase.
17. Uso de outros medicamentos sob investigação dentro de 5 meias-vidas do medicamento sob investigação ou dentro de 30 dias antes do início do tratamento do estudo, o que for mais longo; ou conforme exigido pelos regulamentos locais.

18. Participantes masculinos sexualmente ativos que não desejam:

    • permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais) ou
    • usar preservativo, durante o tratamento do estudo e por pelo menos 4 meses após a última administração de [177Lu]Lu-NeoB, ou 3 meses após a última dose de capecitabina (ou conforme informações de prescrição local), o que for mais longo, além de o método altamente eficaz utilizado pela parceira que é uma mulher com potencial para engravidar.

    Nota: É necessário um preservativo para todos os participantes do sexo masculino sexualmente ativos para evitar que tenham filhos e para evitar a entrega do tratamento do estudo através do fluido seminal ao seu parceiro. Além disso, os participantes do sexo masculino não devem doar esperma durante o período especificado acima.

19. Participantes com incapacidade legal para dar consentimento informado, quando exigido pela regulamentação local (por exemplo, na UE).

20. Apenas para a parte da Fase II

    • Mulheres grávidas ou amamentando
    • Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, não estão autorizadas a participar neste estudo, A MENOS que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o estudo e por até 7 meses após a última administração de [177Lu]Lu -NeoB ou 6 meses após a última dose de capecitabina (ou conforme informações de prescrição local), o que for mais longo. Os métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:
    • Abstinência total (quando esta está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito). A abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
    • Laqueadura tubária bilateral feminina, esterilização feminina (fez ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou histerectomia total pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia apenas, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
    • Esterilização do parceiro masculino (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para as participantes do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro desse participante.
    • Colocação de dispositivo intrauterino (DIU) e uso concomitante de métodos contraceptivos de barreira: preservativo ou capa oclusiva (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida.