Tutkimus setanaksibin arvioimiseksi potilailla, joilla on Alportin oireyhtymä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies- tai naispotilaat 12–40-vuotiaat mukaan lukien tietoisen suostumuksen/suostumuksen ajankohtana. Euroopan unionin sivustot: mies- tai naispotilaat, jotka ovat 18–40-vuotiaita tietoisen suostumuksen ajankohtana;

2. Alportin oireyhtymän diagnoosi geneettisellä testauksella (dokumentoitu mutaatio Alportin oireyhtymään liittyvässä geenissä [eli COL4A3, COL4A4 tai COL4A5]);

   Huomautus: Geneettisten testien tulosten on oltava saatavilla ennen muiden seulontatoimenpiteiden aloittamista. Tapauksissa, joissa geneettisen testauksen tuloksia ei ole saatavilla, mutta potilas todennäköisesti täyttää muut sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit ja on antanut suostumuksensa, näyte geneettistä testausta varten on käsiteltävä paikallisesti ja seulontajaksoa voidaan pidentää sen ajan mukaan. kestää saada geenitestin tulokset. Kaikki muut seulontaarvioinnit on suoritettava 4 viikon kuluessa ennen satunnaistamista.

3. Paino ≥40 kg;
4. halukas ja kykenevä antamaan tietoisen suostumuksen (ja tarvittaessa suostumuksen) paikallisten ikävaatimusten mukaisesti ja noudattamaan tutkimuksen vaatimuksia;

5. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää raskauden estämiseksi vähintään 4 viikon ajan ennen satunnaistamista, ja heidän on suostuttava tiukan ehkäisyn jatkamiseen (kohdassa 5c määritellyllä tavalla) enintään 90 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen (IMP) annoksen jälkeen. ;

   1. Tässä tutkimuksessa hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP) määritellään hedelmällisiksi kuukautisten alkamisen jälkeen ja vaihdevuosien jälkeiseen aikaan, elleivät he ole pysyvästi steriilejä. Pysyviin sterilointimenetelmiin kuuluvat kohdun poisto, kahdenvälinen salpingektomia ja molemminpuolinen munanpoisto";
   2. Postmenopausaalinen tila määritellään kuukautisten puuttumiseen 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Naispotilailla, jotka eivät käytä hormonaalista ehkäisyä tai hormonikorvaushoitoa, mutta joilla epäillään vaihdevuodet ja alle 12 kuukauden kuukautiset, korkea follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso postmenopausaalisella alueella vaaditaan seulonnassa postmenopausaalisen tilan vahvistamiseksi; ja

   3. Erittäin tehokkaalla ehkäisyllä tarkoitetaan menetelmää, jolla voidaan saavuttaa alle 1 %:n epäonnistuminen vuodessa, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein. Nämä menetelmät sisältävät seuraavat:

      • Yhdistetty (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon (oraalinen, intravaginaalinen tai transdermaalinen);
      • Pelkästään progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon (oraalinen, injektoitava tai implantoitava);
      • Kohdunsisäinen laite;
      • Kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä;
      • Kahdenvälinen munanjohtimien tukos;
      • Vasektomoitu kumppani; ja
      • Seksuaalinen pidättäytyminen (heteroseksuaalisesta yhdynnästä pidättäytyminen koko tutkimushoitoihin liittyvän riskin ajan, eli enintään 90 päivää viimeisen IMP-annoksen jälkeen). Seksuaalisen raittiuden luotettavuus on arvioitava suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan suositeltuun ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (kalenteri-, oireenmukaiset tai ovulaation jälkeiset menetelmät), vieroitus (coitus interruptus), vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea-menetelmä eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
6. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa ja negatiivinen virtsaraskaustesti lähtötilanteessa/satunnaistuksessa ennen annostelua;
7. Miespotilaiden, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisoita, on oltava valmiita käyttämään kondomia ja vaadittava kumppaniltaan erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöä (sellaisena kuin se on määritelty sisällyttämiskriteerin 5c luettelossa). Naisten kondomia ja miesten kondomia ei saa käyttää yhdessä. Tämä vaatimus alkaa tietoon perustuvasta suostumuksesta ja päättyy 90 päivän kuluttua viimeisen IMP-annoksen vastaanottamisesta;
8. Miespotilaiden on oltava valmiita olemaan luovuttamatta siittiöitä ja naispuolisten tutkimuspotilaiden on oltava valmiita olemaan luovuttamatta munasoluja lähtötilanteesta ennen kuin 90 päivää viimeisen IMP-annoksen jälkeen;
9. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 tutkimuskäynnillä 1 tai 2, laskettuna keskuslaboratoriossa käyttämällä kroonisen munuaissairauden epidemiologisen yhteistyön (CKD-EPI) kaavaa ≥18-vuotiaille potilaille ja tarkistettua sängyn vieressä olevaa Schwartzin kaavaa 12–17-vuotiaille potilaille;
10. Proteinuria (virtsan proteiini-kreatiniinisuhde [UPCR] ≥90 mg/mmol [0,8 g/g]) kahdessa peräkkäisessä mittauksessa (24 tunnin virtsanäytteenotto), joiden välillä on vähintään 2 viikkoa ja jotka keskuslaboratorio on laskenut;

11. Angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjän (ACEi) ja/tai angiotensiini II tyypin I reseptorin salpaajan (ARB) suurin sallittu annos tai suurin siedetty päiväannos, joka on ollut vakaa vähintään 8 viikkoa ennen suostumusta/suostumusta; ja Huomautus: Vakaa annos määritellään annoksiksi, jotka ovat 25 %:n sisällä satunnaistuksen annoksesta.

    Huomautus: Natrium/glukoosi-kokuljettaja 2:n estäjät ovat sallittuja edellyttäen, että niitä on annettu samalla annoksella vähintään 8 viikkoa ennen satunnaistamista ja samalla annoksella tutkimuksen aikana.

12. Systolinen ja diastolinen verenpaine ≤95. persentiili potilaan iän ja painon perusteella 12–17-vuotiailla potilailla tai <130 mmHg systolinen verenpaine tai <80 mmHg diastolinen verenpaine ≥18-vuotiailla potilailla. Huomautus: ≥18-vuotiaille potilaille vähintään yksi verenpainemittaus seulonnan aikana (tutkimuskäynti 1 tai 2) tulee olla näiden rajojen sisällä. Verenpaine mitataan vähintään 5 minuutin makuuasennossa lepäämisen jälkeen ja mitataan 3 kertaa jokaisen mittauksen välissä vähintään 1 minuutti (pienin arvo kirjataan sähköiseen tapausraporttilomakkeeseen).

Poissulkemiskriteerit:

1. Hänellä on meneillään krooninen hemodialyysi tai peritoneaalidialyysi;
2. Hänellä on ollut munuaisensiirto;
3. Sillä on muita kroonisen munuaissairauden (CKD) syitä (vaikka ei vielä ole hemodialyysissä), mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, muut perinnölliset sairaudet, jotka johtavat krooniseen munuaistautiin, diabeettinen nefropatia, hypertensiivinen nefropatia, lupus-nefriitti ja immunoglobuliini A -nefropatia;
4. on hoidettu millä tahansa tutkittavalla aineella 12 viikon kuluessa tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta tai tutkittavan aineen viiden puoliintumisajan (jos tiedossa) allekirjoittamisesta, riippuen siitä kumpi on pidempi, tai tämänhetkisen kliinisen interventiotutkimuksen rekisteröinnin jälkeen;
5. on saanut aikaisempaa hoitoa senaksibilla;
6. hänellä on tunnettu pahanlaatuinen syöpä, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa, lukuun ottamatta ihon tyvisolusyöpää, ihon okasolusyöpää, in situ kohdunkaulansyöpää, joka on läpikäynyt mahdollisesti parantavan hoidon, tai pahanlaatuista kasvainta, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja jota ei tunneta aktiivinen sairaus ≥ 2 vuotta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja alhainen uusiutumisriski;
7. Positiivinen virtsan lääkeseulonta (jos ei johdu samanaikaisen lääkkeen reseptikäytöstä, tutkijan vahvistamana) seulonnassa. Potilaat, jotka ovat saaneet stabiilia metadoni- tai buprenorfiiniylläpitohoitoa vähintään 6 kuukauden ajan ennen seulontakäyntiä 1, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen. Lääkekannabis ja kannabidiolituotteet eivät ole poissulkevia, ja ne voidaan sallia, jos tutkija tarkistaa ja hyväksyy reseptin ja diagnoosin;
8. Hänellä on aktiivinen HIV-infektio tai akuutti tai krooninen hepatiitti B- tai C -infektio, joka on vahvistettu seulonnassa;
9. on ollut leikkaus (esim. mahalaukun ohitus) tai sairaus, joka saattaa merkittävästi vaikuttaa lääkkeiden imeytymiseen (tutkijan arvioiden mukaan);
10. hänellä on positiivinen raskaustesti tutkimuskäynnillä 2 (seulonta) ja/tai tutkimuskäynnillä 3 (päivä 1) (vain WOCBP) tai hän imettää; Huomautus: Jos satunnaistetun potilaan raskaustesti on positiivinen tutkimuskäynnillä 3 (päivä 1), hänet katsotaan poissuljetuksi potilaaksi ei-turvallisuussyistä.
11. Sillä on näyttöä mistä tahansa seuraavista sydämen johtumishäiriöistä seulonnan tai 1. päivän aikana: QTc Fridericia -väli > 450 millisekuntia miespotilailla tai > 470 millisekuntia naispotilailla tai PR-väli ≥ 220 millisekuntia; Huomautus: Potilaat, joilla on toisen tai kolmannen asteen atrioventrikulaarinen katkos, on suljettava pois.
12. Hänellä on ollut aplastinen anemia tai mikä tahansa tällä hetkellä merkittävä anemia, joka määritellään hemoglobiiniksi <10,0 g/dl;
13. Onko kilpirauhasta stimuloiva hormoni suurempi kuin normaalin yläraja (ULN) seulonnassa;
14. Onko hänellä jokin laboratoriopoikkeavuus tai tila, joka tutkijan mielestä voisi häiritä tai vaarantaa potilaan hoitoa, arviointia tai pöytäkirjan ja/tai tutkimusmenettelyjen noudattamista;
15. hänellä on jokin muu tila, joka tutkijan mielestä muodostaa riskin tai vasta-aiheen potilaan osallistumiselle tutkimukseen tai joka voi häiritä tutkimuksen tavoitteita, suorittamista tai arviointia;
16. Käyttää lääkkeitä, joiden tiedetään olevan tehokkaita sytokromi P450 3A4:n estäjiä (itrakonatsoli, lopinaviiri/itonaviiri, telapreviiri, klaritromysiini, ritonaviiri, ketokonatsoli, indinaviiri/ritonaviiri, konivaptaani ja vorikonatsoli) tai voimakkaita uridiini-5'-transferaasin 1-inhibiittori-5'-transferaasin-9 happoa ja rifampisiini) 21 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista;
17. Hänellä on tiedossa psykiatrisia sairauksia/sosiaalisia tilanteita, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista, lisäävät merkittävästi haittatapahtumien riskiä tai heikentävät potilaan kykyä antaa kirjallinen tietoinen suostumus/suostumus;
18. Hänellä on tunnettu yliherkkyys tai intoleranssi senaksibille tai jollekin sen apuaineelle;
19. Hänellä on ollut krooninen maksasairaus (esim. primaarinen sapen kolangiitti, alkoholiperäinen maksasairaus, krooninen virushepatiitti, mukaan lukien B- ja C-hepatiitti, alkoholiton rasvamaksatauti ja hemokromatoosi);
20. Onko plasman alaniiniaminotransferaasi ja/tai aspartaattiaminotransferaasi > 3 x ULN tutkimuskäynnillä 1 tai 2 (seulonta);
21. Kokonaisbilirubiini > 2 x ULN tutkimuskäynnillä 1 tai 2 (seulonta); tai
22. Sen kansainvälinen normalisoitu suhde >1,2 tutkimuskäynnillä 1 tai 2 (seulonta) (kriteeri ei koske antikoagulanttihoitoa saavia potilaita).