Eine Studie zur Bewertung von Setanaxib bei Patienten mit Alport-Syndrom

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von 12 bis einschließlich 40 Jahren zum Zeitpunkt der Einwilligung/Zustimmung nach Aufklärung. Für Standorte in der Europäischen Union: Männliche oder weibliche Patienten im Alter von 18 bis einschließlich 40 Jahren zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung;

2. Diagnose des Alport-Syndroms durch Gentests (dokumentierte Mutation in einem Gen, das mit dem Alport-Syndrom assoziiert ist [dh COL4A3, COL4A4 oder COL4A5]);

   Hinweis: Die Ergebnisse genetischer Tests müssen verfügbar sein, bevor andere Screening-Verfahren eingeleitet werden. In Fällen, in denen keine Gentestergebnisse verfügbar sind, der Patient aber wahrscheinlich die anderen Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllt und seine Einwilligung gegeben hat, sollte eine Probe für den Gentest vor Ort verarbeitet werden und die Dauer des Screening-Zeitraums kann mit der Zeit verlängert werden dauert, um die Ergebnisse des Gentests zu erhalten. Alle anderen Screening-Bewertungen müssen innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung abgeschlossen sein.

3. Gewicht ≥40 kg;
4. Bereit und in der Lage, eine informierte Einwilligung (und gegebenenfalls Zustimmung) gemäß den örtlichen Altersanforderungen zu erteilen und die Anforderungen der Studie zu erfüllen;

5. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, und sich bereit erklären, die strenge Empfängnisverhütung (wie in 5c angegeben) bis zu 90 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats (IMP) fortzusetzen. ;

   1. Für die Zwecke dieser Studie werden Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) als „fruchtbar, nach der Menarche und bis zur Postmenopause, sofern sie nicht dauerhaft unfruchtbar sind“ definiert. Zu den dauerhaften Sterilisationsmethoden gehören Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie“;
   2. Der postmenopausale Zustand ist definiert als 12 Monate lang keine Menstruation ohne alternative medizinische Ursache. Bei Patientinnen, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden, bei denen jedoch der Verdacht auf eine Menopause besteht und die weniger als 12 Monate her sind, dass Amenorrhoe vorliegt, ist beim Screening ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich erforderlich, um einen postmenopausalen Zustand zu bestätigen. Und

   3. Als hochwirksame Verhütung gelten Methoden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr erreichen können. Zu diesen Methoden gehören die folgenden:

      • Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung mit Hemmung des Eisprungs (oral, intravaginal oder transdermal);
      • Hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen und Hemmung des Eisprungs (oral, injizierbar oder implantierbar);
      • Intrauterinpessar;
      • Intrauterines Hormonfreisetzungssystem;
      • Bilateraler Tubenverschluss;
      • Vasektomierter Partner; Und
      • Sexuelle Abstinenz (Verzicht auf heterosexuellen Verkehr während des gesamten mit den Studienbehandlungen verbundenen Risikozeitraums, d. h. bis zu 90 Tage nach der letzten IMP-Dosis). Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (Kalenderabstinenz, symptothermische Methode oder Methode nach dem Eisprung), Entzug (Coitus interruptus), ausschließlich Spermizide und Laktationsamenorrhoe-Methode sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
6. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss beim Screening ein negativer Serumschwangerschaftstest und bei Studienbeginn/Randomisierung vor der Dosierung ein negativer Urinschwangerschaftstest vorliegen.
7. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen zur Verwendung eines Kondoms bereit sein und von ihrem Partner die Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode (wie in der Liste im Einschlusskriterium 5c definiert) verlangen. Kondome für Frauen und Männer sollten nicht zusammen verwendet werden. Diese Anforderung beginnt mit dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung/Einwilligung und endet 90 Tage nach Erhalt der letzten IMP-Dosis;
8. Männliche Patienten müssen bereit sein, kein Sperma zu spenden, und weibliche Studienpatienten müssen bereit sein, vom Ausgangswert bis 90 Tage nach der letzten IMP-Dosis keine Eizellen zu spenden.
9. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 bei Studienbesuch 1 oder 2, berechnet im Zentrallabor unter Verwendung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-Formel für Patienten ≥ 18 Jahre und der überarbeiteten Schwartz-Formel am Krankenbett für Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren;
10. Proteinurie (Urin-Protein-Kreatinin-Verhältnis [UPCR] ≥90 mg/mmol [0,8 g/g]) bei 2 aufeinanderfolgenden Messungen (24-Stunden-Urinprobenahme), die mindestens 2 Wochen auseinander liegen und vom Zentrallabor berechnet wurden;

11. Erhalt der maximal zulässigen Dosis oder maximal verträglichen Tagesdosis eines Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmers (ACEi) und/oder eines Angiotensin-II-Typ-I-Rezeptorblockers (ARB), der vor der Einwilligung/Zustimmung mindestens 8 Wochen lang stabil war; und Hinweis: Eine stabile Dosis ist definiert als Dosen innerhalb von 25 % der Dosis zum Zeitpunkt der Randomisierung.

    Hinweis: Natrium/Glukose-Cotransporter-2-Inhibitoren sind zulässig, sofern sie vor der Randomisierung mindestens 8 Wochen lang in derselben Dosis verabreicht wurden und während der Studie in derselben Dosis verabreicht werden.

12. Systolischer und diastolischer Blutdruck ≤95. Perzentil, basierend auf dem Alter und Gewicht des Patienten für Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren oder mit <130 mmHg systolischem Blutdruck oder <80 mmHg diastolischem Blutdruck für Patienten ≥18 Jahre. Hinweis: Bei Patienten ≥ 18 Jahren sollte mindestens eine Blutdruckmessung während des Screenings (Studienbesuch 1 oder 2) innerhalb dieser Grenzen liegen. Der Blutdruck wird nach mindestens 5-minütiger Ruhezeit in Rückenlage gemessen und dreimal gemessen, wobei zwischen den einzelnen Messungen mindestens 1 Minute liegen sollte (der niedrigste Wert wird im elektronischen Fallberichtsformular vermerkt).

Ausschlusskriterien:

1. Hat eine laufende chronische Hämodialyse oder Peritonealdialyse;
2. Hat eine Vorgeschichte von Nierentransplantationen;
3. Hat andere Ursachen für eine chronische Nierenerkrankung (CKD) (auch wenn sie noch nicht hämodialysepflichtig ist), einschließlich, aber nicht beschränkt auf andere vererbbare Erkrankungen, die zu CKD, diabetischer Nephropathie, hypertensiver Nephropathie, Lupusnephritis und Immunglobulin-A-Nephropathie führen;
4. Wurde innerhalb von 12 Wochen nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung oder der 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats (falls bekannt), je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, oder der aktuellen Einschreibung in eine interventionelle klinische Studie mit einem Prüfpräparat behandelt;
5. Hatte zuvor eine Behandlung mit Setanaxib;
6. Ist eine bösartige Erkrankung bekannt, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert, mit Ausnahme von Basalzellkarzinomen der Haut, Plattenepithelkarzinomen der Haut, In-situ-Gebärmutterhalskrebs, der möglicherweise einer kurativen Therapie unterzogen wurde, oder einer bösartigen Erkrankung, die mit kurativer Absicht und ohne Kenntnis behandelt wurde aktive Erkrankung ≥2 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und geringes potenzielles Risiko für ein Wiederauftreten;
7. Positives Urin-Drogenscreening (sofern nicht auf die verschreibungspflichtige Einnahme eines Begleitmedikaments zurückzuführen, wie vom Prüfer bestätigt) beim Screening. Patienten, die mindestens 6 Monate vor Screening-Besuch 1 eine stabile Methadon- oder Buprenorphin-Erhaltungstherapie erhalten, können in die Studie einbezogen werden. Medizinische Cannabis- und Cannabidiol-Produkte stellen keinen Ausschluss dar und können zulässig sein, wenn die Verschreibung und Diagnose vom Prüfer überprüft und genehmigt werden.
8. Hat eine aktive HIV-Infektion oder eine akute oder chronische Hepatitis B- oder C-Infektion, bestätigt beim Screening;
9. Hatte eine Operation (z. B. Magenbypass) oder einen medizinischen Zustand, der die Aufnahme von Arzneimitteln erheblich beeinträchtigen könnte (nach Einschätzung des Prüfarztes);
10. Hat einen positiven Schwangerschaftstest bei Studienbesuch 2 (Screening) und/oder Studienbesuch 3 (Tag 1) (nur WOCBP) oder stillt; Hinweis: Wenn eine randomisierte Patientin bei Studienbesuch 3 (Tag 1) einen positiven Schwangerschaftstest hat, wird sie aus nicht sicherheitsrelevanten Gründen als Patientin betrachtet, die aus der Studie ausgeschlossen wurde.
11. Hat beim Screening oder am Tag 1 Hinweise auf eine der folgenden Herzleitungsstörungen: ein QTc-Fridericia-Intervall >450 Millisekunden für männliche Patienten oder >470 Millisekunden für weibliche Patienten oder ein PR-Intervall ≥220 Millisekunden; Hinweis: Patienten mit einem atrioventrikulären Block zweiten oder dritten Grades sind auszuschließen.
12. Hat eine Vorgeschichte von aplastischer Anämie oder einer aktuellen ausgeprägten Anämie, definiert als Hämoglobin <10,0 g/dl;
13. Hat beim Screening ein Schilddrüsen-stimulierendes Hormon, das über der Obergrenze des Normalwerts (ULN) liegt;
14. Hat eine Laboranomalie oder einen Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Behandlung, Beurteilung oder Einhaltung des Protokolls und/oder der Studienverfahren eines Patienten beeinträchtigen oder beeinträchtigen könnte;
15. Hat eine andere Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes ein Risiko oder eine Kontraindikation für die Teilnahme des Patienten an der Studie darstellt oder die die Ziele, die Durchführung oder die Auswertung der Studie beeinträchtigen könnte;
16. Verwendet Medikamente, die bekanntermaßen wirksame Cytochrom-P450-3A4-Inhibitoren (Itraconazol, Lopinavir/Itonavir, Telaprevir, Clarithromycin, Ritonavir, Ketoconazol, Indinavir/Ritonavir, Conivaptan und Voriconazol) oder wirksame Uridin-5'-Diphospho-Glucuronosyltransferase-1A9-Inhibitoren und -Induktoren (Mefenaminsäure) sind und Rifampicin) innerhalb von 21 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments;
17. Ist eine psychiatrische Erkrankung/soziale Situation bekannt, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko unerwünschter Ereignisse (UE) erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben;
18. bei bekannter Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber Setanaxib oder einem seiner Hilfsstoffe;
19. Hat eine Vorgeschichte chronischer Lebererkrankungen (z. B. primäre biliäre Cholangitis, alkoholische Lebererkrankung, chronische Virushepatitis einschließlich Hepatitis B und C, nichtalkoholische Fettlebererkrankung und Hämochromatose);
20. Hat Plasma-Alanin-Aminotransferase und/oder Aspartat-Aminotransferase >3 x ULN bei Studienbesuch 1 oder 2 (Screening);
21. Hat Gesamtbilirubin >2 x ULN bei Studienbesuch 1 oder 2 (Screening); oder
22. Hat bei Studienbesuch 1 oder 2 (Screening) ein international normalisiertes Verhältnis > 1,2 (Kriterium gilt nicht für Patienten unter Antikoagulanzientherapie).