En undersøgelse til evaluering af setanaxib hos patienter med Alports syndrom

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen 12 til 40 år inklusive, på tidspunktet for informeret samtykke/samtykke. For websteder i Den Europæiske Union: Mandlige eller kvindelige patienter i alderen 18 til 40 år inklusive, på tidspunktet for informeret samtykke;

2. Diagnose af Alports syndrom ved genetisk testning (dokumenteret mutation i et gen forbundet med Alports syndrom [dvs. COL4A3, COL4A4 eller COL4A5]);

   Bemærk: Genetiske testresultater skal være tilgængelige, før andre screeningsprocedurer påbegyndes. I tilfælde, hvor genetiske testresultater ikke er tilgængelige, men patienten sandsynligvis opfylder de andre inklusions- og eksklusionskriterier og har givet samtykke/samtykke, bør en prøve til genetisk testning behandles lokalt, og screeningsperiodens varighed kan forlænges med den tid, den tager for at modtage de genetiske testresultater. Alle andre screeningsvurderinger skal gennemføres inden for 4 uger før randomisering.

3. Vægt ≥40 kg;
4. Villig og i stand til at give informeret samtykke (og samtykke, hvor det er relevant) i overensstemmelse med lokale alderskrav og til at overholde kravene i undersøgelsen;

5. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode for at forhindre graviditet i ≥4 uger før randomisering og skal acceptere at fortsætte streng prævention (som specificeret i 5c) op til 90 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemiddel (IMP). ;

   1. I denne undersøgelses formål defineres kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) som "fertile, efter menarche og indtil de bliver postmenopausale, medmindre de er permanent sterile. Permanente steriliseringsmetoder omfatter hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi";
   2. Postmenopausal tilstand defineres som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Hos kvindelige patienter, som ikke bruger hormonprævention eller hormonel erstatningsterapi, men med mistanke om overgangsalder og mindre end 12 måneders amenoré, vil et højt follikelstimulerende hormon (FSH) niveau i det postmenopausale område være påkrævet ved screening for at bekræfte en postmenopausal tilstand; og

   3. Meget effektiv prævention er defineret som metoder, der kan opnå en fejlrate på mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt. Disse metoder omfatter følgende:

      • Kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, intravaginal eller transdermal);
      • Hormonel prævention, der kun indeholder gestagen, forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar eller implanterbar);
      • Intrauterin enhed;
      • Intrauterint hormonfrigørende system;
      • Bilateral tubal okklusion;
      • Vasektomiseret partner; og
      • Seksuel afholdenhed (afholde sig fra heteroseksuelt samleje i hele risikoperioden forbundet med undersøgelsesbehandlingerne, dvs. op til 90 dage efter den sidste dosis IMP). Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal vurderes i forhold til varigheden af ​​den kliniske undersøgelse og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (kalender-, symptotermiske eller post-ovulationsmetoder), abstinenser (coitus interruptus), kun sæddræbende midler og amenamenorémetode er ikke acceptable præventionsmetoder.
6. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest ved baseline/Randomisering før dosering;
7. Mandlige patienter med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge kondom og kræve, at deres partner bruger en yderst effektiv præventionsmetode (som defineret i listen i inklusionskriterium 5c). Kvindekondom og mandligt kondom bør ikke bruges sammen. Dette krav begynder på tidspunktet for informeret samtykke/samtykke og slutter 90 dage efter modtagelse af den sidste dosis IMP;
8. Mandlige patienter skal være villige til ikke at donere sæd, og kvindelige undersøgelsespatienter skal være villige til ikke at donere æg fra baseline indtil 90 dage efter den sidste dosis IMP;
9. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 ved studiebesøg 1 eller 2, beregnet på centrallaboratoriet ved hjælp af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formlen for patienter ≥18 år og den reviderede Schwartz-formel for patienter i alderen 12 til 17 år;
10. Proteinuri (urinprotein til kreatinin-forhold [UPCR] ≥90 mg/mmol [0,8 g/g]) ved 2 på hinanden følgende målinger (24-timers urinprøvetagning), adskilt med mindst 2 uger og beregnet af centrallaboratoriet;

11. Modtagelse af maksimal tilladt dosis eller maksimal tolereret daglig dosis af en angiotensin-konverterende enzymhæmmer (ACEi) og/eller angiotensin II type I receptorblokker (ARB), der har været stabil i mindst 8 uger før samtykke/samtykke; og Bemærk: En stabil dosis er defineret som doser inden for 25 % af dosis ved randomisering.

    Bemærk: Natrium/glucose co-transporter 2-hæmmere er tilladt, forudsat at de er blevet givet i samme dosis i mindst 8 uger før randomisering og gives i samme dosis under undersøgelsen.

12. Systolisk og diastolisk blodtryk ≤95. percentil, baseret på patientens alder og vægt for patienter i alderen 12 til 17 år eller med <130 mmHg systolisk blodtryk eller <80 mmHg diastolisk blodtryk for patienter ≥18 år. Bemærk: For patienter ≥18 år bør mindst 1 blodtryksmåling under screening (studiebesøg 1 eller 2) være inden for disse grænser. Blodtrykket vil blive målt efter at have hvilet i liggende stilling i mindst 5 minutter og vil blive målt 3 gange med hver måling adskilt med mindst 1 minut (den laveste værdi vil blive noteret på den elektroniske sagsrapport).

Ekskluderingskriterier:

1. Har igangværende kronisk hæmodialyse eller peritonealdialyse;
2. Har en historie med nyretransplantation;
3. Har andre årsager til kronisk nyresygdom (CKD) (selvom den endnu ikke er i hæmodialyse), herunder, men ikke begrænset til, andre arvelige lidelser, der fører til CKD, diabetisk nefropati, hypertensiv nefropati, lupus nefritis og immunoglobulin A nefropati;
4. Er blevet behandlet med ethvert forsøgsmiddel inden for 12 uger efter underskrivelse af informeret samtykke/samtykke eller 5 halveringstider af forsøgsmidlet (hvis kendt), alt efter hvad der er længst, eller aktuel optagelse i en interventionel klinisk undersøgelse;
5. Har tidligere haft behandling med setanaxib;
6. Har kendt malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling, med undtagelse af basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling, eller malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥2 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald;
7. Positiv urinmedicinsk screening (hvis ikke på grund af receptpligtig brug af samtidig medicin, som bekræftet af investigator) ved screening. Patienter i stabil metadon- eller buprenorphinvedligeholdelsesbehandling i mindst 6 måneder før screeningbesøg 1 kan inkluderes i undersøgelsen. Medicinske cannabis- og cannabidiolprodukter er ikke udelukkende og kan tillades, hvis ordinationen og diagnosen gennemgås og godkendes af efterforskeren;
8. Har en aktiv HIV-infektion eller akut eller kronisk hepatitis B- eller C-infektion, bekræftet ved screening;
9. Har haft en operation (f.eks. gastrisk bypass) eller en medicinsk tilstand, der kan påvirke optagelsen af ​​medicin væsentligt (som vurderet af investigator);
10. Har en positiv graviditetstest ved studiebesøg 2 (screening) og/eller studiebesøg 3 (dag 1) (kun WOCBP) eller ammer; Bemærk: Hvis en randomiseret patient har en positiv graviditetstest ved studiebesøg 3 (dag 1), vil de blive betragtet som en patient, der er trukket tilbage af ikke-sikkerhedsmæssige årsager.
11. Har tegn på nogen af ​​følgende hjerteledningsabnormiteter ved screening eller dag 1: et QTc Fridericia-interval >450 millisekunder for mandlige patienter eller >470 millisekunder for kvindelige patienter eller et PR-interval ≥220 millisekunder; Bemærk: Patienter med anden eller tredje grads atrioventrikulær blokering skal udelukkes.
12. Har en historie med aplastisk anæmi eller enhver aktuel markant anæmi, defineret som hæmoglobin <10,0 g/dL;
13. Har thyreoidea-stimulerende hormon større end den øvre normalgrænse (ULN) ved screening;
14. Har nogen laboratorieabnormiteter eller -tilstande, som efter investigatorens mening kan forstyrre eller kompromittere en patients behandling, vurdering eller overholdelse af protokollen og/eller undersøgelsesprocedurer;
15. Har andre forhold, der efter investigatorens mening udgør en risiko eller kontraindikation for patientens deltagelse i undersøgelsen, eller som kan forstyrre undersøgelsens mål, adfærd eller evaluering;
16. Bruger medicin, der vides at være potente cytokrom P450 3A4-hæmmere (itraconazol, lopinavir/itonavir, telaprevir, clarithromycin, ritonavir, ketoconazol, indinavir/ritonavir, conivaptan og voriconazol) eller potent uridin 5'-diphosphospho-g-transmittersyre i uridin-5'-diphosphospho-g-transferase-inferase-diphosphospho-g-9 inferase og rifampicin) inden for 21 dage før administration af studielægemidlet;
17. Har kendt psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, væsentligt øge risikoen for at pådrage sig uønskede hændelser (AE'er) eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke;
18. Har kendt overfølsomhed eller intolerance over for setanaxib eller over for et eller flere af dets hjælpestoffer;
19. Har en historie med kronisk leversygdom (f.eks. primær galdekolangitis, alkoholisk leversygdom, kronisk viral hepatitis inklusive hepatitis B og C, ikke-alkoholisk fedtleversygdom og hæmokromatose);
20. Har plasmaalaninaminotransferase og/eller aspartataminotransferase >3 x ULN ved undersøgelsesbesøg 1 eller 2 (screening);
21. Har total bilirubin >2 x ULN ved studiebesøg 1 eller 2 (screening); eller
22. Har internationalt normaliseret forhold >1,2 ved undersøgelsesbesøg 1 eller 2 (screening) (kriteriet ikke relevant for patienter i antikoagulantbehandling).