Um estudo para avaliar setanaxibe em pacientes com síndrome de Alport

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade entre 12 e 40 anos inclusive, no momento do consentimento/assentimento informado. Para centros na União Europeia: Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade entre 18 e 40 anos, inclusive, no momento do consentimento informado;

2. Diagnóstico da síndrome de Alport por teste genético (mutação documentada em um gene associado à síndrome de Alport [ou seja, COL4A3, COL4A4 ou COL4A5]);

   Nota: Os resultados dos testes genéticos devem estar disponíveis antes de iniciar outros procedimentos de triagem. Nos casos em que os resultados dos testes genéticos não estão disponíveis, mas é provável que o paciente cumpra os outros critérios de inclusão e exclusão e tenha fornecido consentimento/consentimento, uma amostra para teste genético deve ser processada localmente e a duração do período de triagem pode ser prolongada com o tempo necessário. demora para receber os resultados dos testes genéticos. Todas as outras avaliações de triagem devem ser concluídas dentro de 4 semanas antes da randomização.

3. Peso ≥40kg;
4. Disposto e capaz de dar consentimento informado (e assentimento, quando aplicável), de acordo com os requisitos de idade locais, e para cumprir os requisitos do estudo;

5. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem usar um método contraceptivo altamente eficaz para prevenir a gravidez por ≥4 semanas antes da randomização e devem concordar em continuar a contracepção rigorosa (conforme especificado em 5c) até 90 dias após a última dose do medicamento experimental (ME). ;

   1. Para efeitos deste estudo, as mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) são definidas como “férteis, após a menarca e até se tornarem pós-menopáusicas, a menos que sejam permanentemente estéreis”. Os métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral”;
   2. O estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses sem causa médica alternativa. Em pacientes do sexo feminino que não estão usando contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal, mas com suspeita de menopausa e menos de 12 meses de amenorreia, será necessário um nível alto de hormônio folículo-estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa na triagem para confirmar um estado pós-menopausa; e

   3. Contracepção altamente eficaz é definida como métodos que podem atingir uma taxa de falha inferior a 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta. Esses métodos incluem o seguinte:

      • Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal ou transdérmica);
      • Contracepção hormonal apenas com progestágeno associada à inibição da ovulação (oral, injetável ou implantável);
      • Dispositivo intrauterino;
      • Sistema intrauterino de liberação de hormônios;
      • Oclusão tubária bilateral;
      • Parceiro vasectomizado; e
      • Abstinência sexual (abstenção de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado aos tratamentos do estudo, ou seja, até 90 dias após a última dose de ME). A confiabilidade da abstinência sexual precisa ser avaliada em relação à duração do estudo clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (métodos de calendário, sintotérmicos ou pós-ovulação), abstinência (coito interrompido), apenas espermicidas e método de amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis.
6. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e um teste de gravidez de urina negativo no início/randomização antes da dosagem;
7. Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar preservativo e exigir que seu parceiro use um método contraceptivo altamente eficaz (conforme definido na lista do critério de inclusão 5c). O preservativo feminino e o preservativo masculino não devem ser usados ​​juntos. Esta exigência começa no momento do consentimento/assentimento informado e termina 90 dias após o recebimento da última dose de ME;
8. Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a não doar esperma e os pacientes do sexo feminino do estudo devem estar dispostos a não doar óvulos desde o início até 90 dias após a última dose de MI;
9. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥30 mL/min/1,73 m2 na visita de estudo 1 ou 2, calculado no laboratório central usando a fórmula Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) para pacientes ≥18 anos de idade e a fórmula revisada de Schwartz à beira do leito para pacientes de 12 a 17 anos de idade;
10. Proteinúria (relação proteína urinária/creatinina [UPCR] ≥90 mg/mmol [0,8 g/g]) em 2 medições consecutivas (amostragem de urina de 24 horas), separadas por pelo menos 2 semanas e calculadas pelo laboratório central;

11. Receber dose máxima permitida ou dose diária máxima tolerada de um inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA) e/ou bloqueador do receptor tipo I da angiotensina II (ARB) que tenha permanecido estável por pelo menos 8 semanas antes do consentimento/assentimento; e Nota: Uma dose estável é definida como doses dentro de 25% da dose na randomização.

    Nota: Inibidores do cotransportador de sódio/glicose 2 são permitidos, desde que tenham sido administrados na mesma dose por pelo menos 8 semanas antes da randomização e sejam administrados na mesma dose durante o estudo.

12. Pressão arterial sistólica e diastólica ≤ percentil 95, com base na idade e peso do paciente para pacientes de 12 a 17 anos de idade ou com pressão arterial sistólica <130 mmHg ou pressão arterial diastólica <80 mmHg para pacientes ≥18 anos de idade. Nota: Para pacientes com idade ≥18 anos, pelo menos 1 medição da pressão arterial durante a triagem (visita de estudo 1 ou 2) deve estar dentro desses limites. A pressão arterial será medida após repouso em posição supina por pelo menos 5 minutos e será medida 3 vezes com cada medida separada por pelo menos 1 minuto (o menor valor será registrado no formulário eletrônico de relato de caso).

Critério de exclusão:

1. Tem hemodiálise crônica ou diálise peritoneal em andamento;
2. Possui histórico de transplante renal;
3. Tem outras causas de doença renal crônica (DRC) (mesmo que ainda não esteja em hemodiálise), incluindo, mas não se limitando a, outros distúrbios hereditários que levam à DRC, nefropatia diabética, nefropatia hipertensiva, nefrite lúpica e nefropatia por imunoglobulina A;
4. Foi tratado com qualquer agente investigacional dentro de 12 semanas após a assinatura do consentimento/consentimento informado ou 5 meias-vidas do agente investigacional (se conhecido), o que for mais longo, ou inscrição atual em um estudo clínico intervencionista;
5. Já fez tratamento prévio com setanaxib;
6. Tem malignidade conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo, com exceção de carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer cervical in situ que foi submetido a terapia potencialmente curativa ou malignidade tratada com intenção curativa e sem nenhum conhecimento conhecido doença ativa ≥2 anos antes da primeira dose do medicamento em estudo e de baixo risco potencial de recorrência;
7. Triagem de drogas na urina positiva (se não for devido ao uso prescrito de um medicamento concomitante, conforme confirmado pelo Investigador) na Triagem. Pacientes em tratamento de manutenção estável com metadona ou buprenorfina por pelo menos 6 meses antes da visita de triagem 1 podem ser incluídos no estudo. Os produtos medicinais de cannabis e canabidiol não são excludentes e podem ser permitidos se a prescrição e o diagnóstico forem revisados ​​e aprovados pelo Investigador;
8. Tenha infecção ativa por HIV ou infecção aguda ou crônica por hepatite B ou C, confirmada na Triagem;
9. Foi submetido a uma cirurgia (por exemplo, bypass gástrico) ou condição médica que possa afetar significativamente a absorção de medicamentos (conforme julgado pelo Investigador);
10. Tem um teste de gravidez positivo na Visita de Estudo 2 (Triagem) e/ou Visita de Estudo 3 (Dia 1) (apenas WOCBP) ou está amamentando; Nota: Se uma paciente randomizada tiver um teste de gravidez positivo na Visita de Estudo 3 (Dia 1), ela será considerada uma paciente retirada por motivos não de segurança.
11. Tem evidência de qualquer uma das seguintes anormalidades de condução cardíaca na triagem ou no dia 1: um intervalo QTc Fridericia >450 milissegundos para pacientes do sexo masculino ou >470 milissegundos para pacientes do sexo feminino, ou um intervalo PR ≥220 milissegundos; Nota: Pacientes com bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau devem ser excluídos.
12. Tem história de anemia aplástica, ou qualquer anemia atual acentuada, definida como hemoglobina <10,0 g/dL;
13. Tem hormônio estimulador da tireoide maior que o limite superior do normal (LSN) na triagem;
14. Tem qualquer anormalidade ou condição laboratorial que, na opinião do Investigador, possa interferir ou comprometer o tratamento, avaliação ou conformidade de um paciente com o Protocolo e/ou procedimentos do estudo;
15. Possuir qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, constitua risco ou contraindicação para a participação do paciente no estudo, ou que possa interferir nos objetivos, condução ou avaliação do estudo;
16. Usa medicamentos conhecidos por serem inibidores potentes do citocromo P450 3A4 (itraconazol, lopinavir/itonavir, telaprevir, claritromicina, ritonavir, cetoconazol, indinavir/ritonavir, conivaptano e voriconazol) ou potentes inibidores e indutores de uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferase 1A9 (ácido mefenâmico). e rifampicina) dentro de 21 dias antes da administração do medicamento em estudo;
17. Conheceu doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em eventos adversos (EAs) ou comprometeriam a capacidade do paciente de dar consentimento/assentimento informado por escrito;
18. Tem hipersensibilidade ou intolerância conhecida ao setanaxib ou a qualquer um dos seus excipientes;
19. Tem história de doença hepática crônica (por exemplo, colangite biliar primária, doença hepática alcoólica, hepatite viral crônica, incluindo hepatite B e C, doença hepática gordurosa não alcoólica e hemocromatose);
20. Tem alanina aminotransferase plasmática e/ou aspartato aminotransferase >3 x LSN na visita de estudo 1 ou 2 (triagem);
21. Tem bilirrubina total >2 x LSN na visita de estudo 1 ou 2 (triagem); ou
22. Tem razão normalizada internacional >1,2 na visita de estudo 1 ou 2 (triagem) (critério não aplicável para pacientes em terapia anticoagulante).