Een onderzoek om Setanaxib te evalueren bij patiënten met het Alport-syndroom

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten in de leeftijd van 12 tot en met 40 jaar, op het moment van geïnformeerde toestemming/instemming. Voor locaties in de Europese Unie: Mannelijke of vrouwelijke patiënten in de leeftijd van 18 tot en met 40 jaar, op het moment van geïnformeerde toestemming;

2. Diagnose van het Alport-syndroom door genetische tests (gedocumenteerde mutatie in een gen geassocieerd met het Alport-syndroom [dwz COL4A3, COL4A4 of COL4A5]);

   Opmerking: Genetische testresultaten moeten beschikbaar zijn voordat andere screeningprocedures worden gestart. In gevallen waarin de resultaten van genetische tests niet beschikbaar zijn, maar de patiënt waarschijnlijk aan de andere inclusie- en exclusiecriteria zal voldoen en toestemming/instemming heeft gegeven, moet lokaal een monster voor genetische tests worden verwerkt en kan de duur van de screeningsperiode worden verlengd met de tijd die het duurt. duurt om de genetische testresultaten te ontvangen. Alle andere screeningsbeoordelingen moeten binnen 4 weken voorafgaand aan de randomisatie worden afgerond.

3. Gewicht ≥40 kg;
4. Bereid en in staat om geïnformeerde toestemming te geven (en instemming, indien van toepassing), in overeenstemming met de lokale leeftijdsvereisten, en om te voldoen aan de vereisten van het onderzoek;

5. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten gedurende ≥4 weken vóór randomisatie een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken om zwangerschap te voorkomen en moeten akkoord gaan met het voortzetten van strikte anticonceptie (zoals gespecificeerd in 5c) tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (IMP). ;

   1. Voor de doeleinden van deze studie worden vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) gedefinieerd als ‘vruchtbaar, volgend op de menarche en totdat ze postmenopauzaal worden, tenzij ze permanent onvruchtbaar zijn. Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie";
   2. Postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder een alternatieve medische oorzaak. Bij vrouwelijke patiënten die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken, maar die een vermoedelijke menopauze hebben en minder dan 12 maanden amenorroe hebben, zal tijdens de screening een hoog follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau in het postmenopauzale bereik vereist zijn om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen; En

   3. Zeer effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als methoden die bij consistent en correct gebruik een faalpercentage van minder dan 1% per jaar kunnen bereiken. Deze methoden omvatten het volgende:

      • Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal of transdermaal);
      • Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar of implanteerbaar);
      • Spiraaltje;
      • Intra-uterien hormoonafgevend systeem;
      • Bilaterale tubale occlusie;
      • Gevasectomiseerde partner; En
      • Seksuele onthouding (zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap gedurende de gehele risicoperiode die verband houdt met de onderzoeksbehandelingen, dwz tot 90 dagen na de laatste dosis IMP). De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd in relatie tot de duur van het klinische onderzoek en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (kalender-, symptothermale of post-ovulatiemethoden), ontwenningsverschijnselen (coïtus interruptus), alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe-methoden zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden.
6. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten vóór toediening een negatieve serumzwangerschapstest hebben en een negatieve zwangerschapstest in urine bij baseline/randomisatie;
7. Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een condoom te gebruiken en van hun partner eisen dat zij een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (zoals gedefinieerd in de lijst in inclusiecriterium 5c). Vrouwencondoom en mannencondoom mogen niet samen worden gebruikt. Deze vereiste begint op het moment van geïnformeerde toestemming/instemming en eindigt 90 dagen na ontvangst van de laatste dosis IMP;
8. Mannelijke patiënten moeten bereid zijn geen sperma te doneren en vrouwelijke onderzoekspatiënten moeten bereid zijn geen eicellen te doneren vanaf de uitgangswaarde tot 90 dagen na de laatste dosis IMP;
9. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 bij studiebezoek 1 of 2, berekend in het centrale laboratorium met behulp van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-formule voor patiënten ≥18 jaar en de herziene Schwartz-formule aan het bed voor patiënten van 12 tot 17 jaar;
10. Proteïnurie (ratio urine-eiwit/creatinine [UPCR] ≥90 mg/mmol [0,8 g/g]) bij 2 opeenvolgende metingen (24-uurs urinemonstering), met een tussenpoos van minimaal 2 weken en berekend door het centraal laboratorium;

11. Het ontvangen van de maximaal toegestane dosis of de maximaal getolereerde dagelijkse dosis van een angiotensine-converting enzyme-remmer (ACEi) en/of angiotensine II type I-receptorblokker (ARB) die stabiel is geweest gedurende ten minste 8 weken voorafgaand aan toestemming/instemming; en Opmerking: Een stabiele dosis wordt gedefinieerd als doses binnen 25% van de dosis bij randomisatie.

    Opmerking: Natrium/glucose-cotransporter 2-remmers zijn toegestaan, op voorwaarde dat ze gedurende ten minste 8 weken voorafgaand aan de randomisatie in dezelfde dosis zijn gegeven en tijdens het onderzoek in dezelfde dosis worden gegeven.

12. Systolische en diastolische bloeddruk ≤95e percentiel, gebaseerd op de leeftijd en het gewicht van de patiënt voor patiënten van 12 tot 17 jaar of met <130 mmHg systolische bloeddruk of <80 mmHg diastolische bloeddruk voor patiënten ≥18 jaar oud. Opmerking: Bij patiënten ≥18 jaar moet ten minste één bloeddrukmeting tijdens de screening (studiebezoek 1 of 2) binnen deze limieten vallen. De bloeddruk wordt gemeten nadat u minimaal 5 minuten in rugligging heeft gelegen en wordt 3 keer gemeten, waarbij tussen elke meting minimaal 1 minuut zit (de laagste waarde wordt genoteerd op het elektronische casusrapport).

Uitsluitingscriteria:

1. Heeft aanhoudende chronische hemodialyse of peritoneale dialyse;
2. Heeft een geschiedenis van niertransplantatie;
3. Heeft andere oorzaken van chronische nierziekte (CKD) (zelfs als deze nog niet wordt gedialyseerd), inclusief maar niet beperkt tot andere erfelijke aandoeningen die leiden tot CKD, diabetische nefropathie, hypertensieve nefropathie, lupus nefritis en immunoglobuline A-nefropathie;
4. Is behandeld met een onderzoeksmiddel binnen 12 weken na ondertekening van de geïnformeerde toestemming/instemming of vijf halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel (indien bekend), afhankelijk van wat langer is, of de huidige deelname aan een interventioneel klinisch onderzoek;
5. Heeft eerder een behandeling met setanaxib gehad;
6. Heeft een maligniteit gekend die voortschrijdt of een actieve behandeling vereist, met uitzondering van basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, in situ baarmoederhalskanker die potentieel curatieve therapie heeft ondergaan, of een maligniteit die is behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥2 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en met een laag potentieel risico op herhaling;
7. Positieve screening op urinemedicijnen (als dit niet het gevolg is van het gebruik van gelijktijdig voorgeschreven medicatie, zoals bevestigd door de onderzoeker) tijdens de screening. Patiënten die gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan screeningsbezoek 1 een stabiele onderhoudsbehandeling met methadon of buprenorfine ondergaan, kunnen in het onderzoek worden opgenomen. Medicinale cannabis- en cannabidiolproducten zijn niet uitsluitend en kunnen worden toegestaan ​​als het recept en de diagnose worden beoordeeld en goedgekeurd door de onderzoeker;
8. Heeft een actieve hiv-infectie of een acute of chronische hepatitis B- of C-infectie, bevestigd bij screening;
9. Een operatie heeft ondergaan (bijvoorbeeld een maagbypass) of een medische aandoening die de absorptie van medicijnen aanzienlijk kan beïnvloeden (zoals beoordeeld door de onderzoeker);
10. Heeft een positieve zwangerschapstest bij Studiebezoek 2 (Screening) en/of Studiebezoek 3 (Dag 1) (alleen WOCBP) of geeft borstvoeding; Opmerking: Als een gerandomiseerde patiënt een positieve zwangerschapstest heeft bij studiebezoek 3 (dag 1), wordt hij beschouwd als een patiënt die om niet-veiligheidsredenen is teruggetrokken.
11. Heeft aanwijzingen voor een van de volgende hartgeleidingsafwijkingen tijdens de screening of op dag 1: een QTc Fridericia-interval >450 milliseconden voor mannelijke patiënten of >470 milliseconden voor vrouwelijke patiënten, of een PR-interval ≥220 milliseconden; Opmerking: Patiënten met een tweede- of derdegraads atrioventriculair blok moeten worden uitgesloten.
12. Heeft een voorgeschiedenis van aplastische anemie, of een huidige duidelijke anemie, gedefinieerd als hemoglobine <10,0 g/dl;
13. Heeft bij screening een schildklierstimulerend hormoon dat hoger is dan de bovengrens van normaal (ULN);
14. Heeft een laboratoriumafwijking of -aandoening die, naar de mening van de Onderzoeker, de behandeling, beoordeling of naleving van het Protocol en/of de onderzoeksprocedures van een patiënt zou kunnen verstoren of compromitteren;
15. Heeft een andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, een risico of contra-indicatie vormt voor de deelname van de patiënt aan het onderzoek, of die de doelstellingen, uitvoering of evaluatie van het onderzoek zou kunnen verstoren;
16. Gebruikt medicijnen waarvan bekend is dat het krachtige cytochroom P450 3A4-remmers zijn (itraconazol, lopinavir/itonavir, telaprevir, claritromycine, ritonavir, ketoconazol, indinavir/ritonavir, conivaptan en voriconazol) of krachtige uridine 5'-difosfo-glucuronosyltransferase 1A9-remmers en -inductoren (mefenaminezuur). en rifampicine) binnen 21 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
17. Heeft psychiatrische aandoeningen/sociale situaties gekend die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken, het risico op het optreden van bijwerkingen aanzienlijk zouden vergroten of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven in gevaar zouden brengen;
18. Heeft een bekende overgevoeligheid of intolerantie voor setanaxib of voor één van de hulpstoffen;
19. Heeft een voorgeschiedenis van chronische leverziekte (bijv. primaire biliaire cholangitis, alcoholische leverziekte, chronische virale hepatitis waaronder hepatitis B en C, niet-alcoholische leververvetting en hemochromatose);
20. Heeft plasma-alanineaminotransferase en/of aspartaataminotransferase >3 x ULN bij studiebezoek 1 of 2 (screening);
21. Heeft totaal bilirubine >2 x ULN bij studiebezoek 1 of 2 (screening); of
22. Heeft een internationaal genormaliseerde ratio >1,2 bij studiebezoek 1 of 2 (screening) (criterium niet van toepassing op patiënten die antistollingstherapie krijgen).