Исследование по оценке сетанаксиба у пациентов с синдромом Альпорта

Критерии включения:

1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте от 12 до 40 лет включительно на момент информированного согласия. Для учреждений в Европейском Союзе: пациенты мужского или женского пола в возрасте от 18 до 40 лет включительно на момент информированного согласия;

2. Диагностика синдрома Альпорта с помощью генетического тестирования (документированная мутация в гене, связанном с синдромом Альпорта [т.е. COL4A3, COL4A4 или COL4A5]);

   Примечание. Результаты генетического теста должны быть доступны до начала других процедур скрининга. В случаях, когда результаты генетического тестирования недоступны, но пациент, вероятно, соответствует другим критериям включения и исключения и предоставил согласие/согласие, образец для генетического тестирования должен быть обработан на месте, а продолжительность периода скрининга может быть продлена с учетом времени требуется для получения результатов генетического теста. Все остальные скрининговые оценки должны быть проведены в течение 4 недель до рандомизации.

3. Вес ≥40 кг;
4. Желание и возможность дать информированное согласие (и согласие, если применимо) в соответствии с местными возрастными требованиями и соблюдать требования исследования;

5. Пациентки детородного возраста должны использовать высокоэффективный метод контрацепции для предотвращения беременности в течение ≥4 недель до рандомизации и должны согласиться продолжать строгую контрацепцию (как указано в пункте 5c) в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого лекарственного препарата (ИМП). ;

   1. Для целей данного исследования женщины детородного возраста (WOCBP) определяются как «фертильные, после менархе и до наступления постменопаузы, если только они не являются бесплодными навсегда». К методам постоянной стерилизации относятся гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия и двусторонняя овариэктомия»;
   2. Состояние постменопаузы определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. У пациенток женского пола, которые не используют гормональную контрацепцию или заместительную гормональную терапию, но с подозрением на менопаузу и аменореей менее 12 месяцев, при скрининге для подтверждения состояния постменопаузы потребуется высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне; и

   3. Высокоэффективная контрацепция определяется как метод, при последовательном и правильном использовании которого уровень неудач может достигать менее 1% в год. Эти методы включают в себя следующее:

      • Комбинированные (эстроген- и прогестагенсодержащие) гормональные контрацептивы, связанные с торможением овуляции (пероральные, интравагинальные или трансдермальные);
      • Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с подавлением овуляции (пероральная, инъекционная или имплантируемая);
      • Внутриматочная спираль;
      • Внутриутробная гормон-высвобождающая система;
      • Двусторонняя трубная окклюзия;
      • Партнер, подвергшийся вазэктомии; и
      • Сексуальное воздержание (воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемым лечением, т.е. до 90 дней после приема последней дозы ИЛП). Надежность сексуального воздержания необходимо оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (календарный, симптотермический или постовуляционный методы), абстиненция (прерванный половой акт), только спермициды и метод лактационной аменореи не являются приемлемыми методами контрацепции.
6. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность при скрининге и отрицательный результат теста на беременность в моче на исходном уровне/рандомизации перед введением дозы;
7. Пациенты мужского пола, имеющие партнеров-женщин детородного возраста, должны быть готовы использовать презерватив и требовать от своего партнера использования высокоэффективного метода контрацепции (как определено в списке критерия включения 5c). Женский и мужской презервативы не следует использовать вместе. Это требование начинается с момента информированного согласия и заканчивается через 90 дней после получения последней дозы ИЛП;
8. Пациенты мужского пола должны быть готовы не сдавать сперму, а пациенты женского пола должны быть готовы не сдавать яйцеклетки с исходного уровня до истечения 90 дней после приема последней дозы ИЛП;
9. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥30 мл/мин/1,73 м2 при первом или втором исследовательском визите, рассчитанное в центральной лаборатории с использованием формулы Сотрудничества в области эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI) для пациентов в возрасте ≥18 лет и пересмотренной формулы Шварца для пациентов в возрасте от 12 до 17 лет;
10. Протеинурия (отношение белка к креатинину в моче [UPCR] ≥90 мг/ммоль [0,8 г/г]) при 2 последовательных измерениях (24-часовой отбор мочи), разделенных промежутком не менее 2 недель и рассчитанных центральной лабораторией;

11. Прием максимально разрешенной дозы или максимально переносимой суточной дозы ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и/или блокатора рецепторов ангиотензина II типа I (БРА), который оставался стабильным в течение как минимум 8 недель до получения согласия/согласия; и Примечание. Стабильная доза определяется как дозы в пределах 25% от дозы при рандомизации.

    Примечание. Ингибиторы котранспортера натрия/глюкозы 2 разрешены при условии, что они принимались в той же дозе в течение как минимум 8 недель до рандомизации и применялись в той же дозе во время исследования.

12. Систолическое и диастолическое артериальное давление ≤95-го процентиля в зависимости от возраста и веса пациента для пациентов в возрасте от 12 до 17 лет или с систолическим артериальным давлением <130 мм рт. ст. или диастолическим артериальным давлением <80 мм рт. ст. для пациентов ≥18 лет. Примечание. Для пациентов в возрасте ≥18 лет по крайней мере 1 измерение артериального давления во время скрининга (исследовательский визит 1 или 2) должно находиться в этих пределах. Артериальное давление будет измерено после отдыха в положении лежа в течение не менее 5 минут и будет измерено 3 раза с интервалом между каждым измерением не менее 1 минуты (самое низкое значение будет записано в электронной форме истории болезни).

Критерий исключения:

1. Имеет постоянный хронический гемодиализ или перитонеальный диализ;
2. Имеет историю трансплантации почки;
3. Имеет другие причины хронической болезни почек (ХБП) (даже если еще не находится на гемодиализе), включая, помимо прочего, другие наследственные заболевания, ведущие к ХБП, диабетическую нефропатию, гипертоническую нефропатию, волчаночный нефрит и нефропатию иммуноглобулина А;
4. Проходил лечение любым исследуемым агентом в течение 12 недель с момента подписания информированного согласия или 5 периодов полураспада исследуемого агента (если известно), в зависимости от того, какой из них дольше, или текущего участия в интервенционном клиническом исследовании;
5. Ранее лечился сетанаксибом;
6. Имеет известное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения, за исключением базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ, который подвергался потенциально излечивающей терапии, или злокачественного новообразования, лечение которого проводилось с целью лечения и неизвестно активное заболевание в течение ≥2 лет до приема первой дозы исследуемого препарата и низкий потенциальный риск рецидива;
7. Положительный результат скрининга мочи на наркотики (если это не связано с назначением сопутствующего лекарства, что подтверждено исследователем) во время скрининга. В исследование могут быть включены пациенты, получающие стабильную поддерживающую терапию метадоном или бупренорфином в течение как минимум 6 месяцев до скринингового визита 1. Лекарственный каннабис и продукты каннабидиола не являются исключительными и могут быть разрешены, если рецепт и диагноз рассмотрены и одобрены исследователем;
8. Имеет активную ВИЧ-инфекцию или острый или хронический гепатит B или C, подтвержденный при скрининге;
9. Перенес операцию (например, желудочное шунтирование) или заболевание, которое могло существенно повлиять на всасывание лекарств (по мнению исследователя);
10. Имеет положительный тест на беременность во время второго исследовательского визита (скрининг) и/или исследовательского визита 3 (день 1) (только WOCBP) или кормит грудью; Примечание. Если у рандомизированного пациента будет положительный тест на беременность во время третьего исследовательского визита (день 1), он будет считаться исключенным из участия по причинам, не связанным с безопасностью.
11. Имеет признаки любого из следующих нарушений сердечной проводимости при скрининге или в день 1: интервал QTc Fridericia >450 миллисекунд для пациентов мужского пола или >470 миллисекунд для пациентов женского пола, или интервал PR ≥220 миллисекунд; Примечание. Пациенты с атриовентрикулярной блокадой второй или третьей степени должны быть исключены.
12. Имеет в анамнезе апластическую анемию или любую выраженную анемию в настоящее время, определяемую как уровень гемоглобина <10,0 г/дл;
13. Уровень тиреотропного гормона превышает верхнюю границу нормы (ВГН) при скрининге;
14. Имеет какие-либо лабораторные отклонения или состояния, которые, по мнению исследователя, могут помешать или поставить под угрозу лечение, оценку или соблюдение пациентом протокола и/или процедур исследования;
15. Имеет любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, представляет собой риск или противопоказание для участия пациента в исследовании или может помешать целям, проведению или оценке исследования;
16. Использует лекарства, которые, как известно, являются мощными ингибиторами цитохрома P450 3A4 (итраконазол, лопинавир/итонавир, телапревир, кларитромицин, ритонавир, кетоконазол, индинавир/ритонавир, кониваптан и вориконазол) или мощными ингибиторами и индукторами уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансферазы 1A9 (мефенаминовая кислота). и рифампицин) в течение 21 дня до введения исследуемого препарата;
17. Имеет известные психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно повысить риск возникновения нежелательных явлений (НЯ) или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие/согласие;
18. Известна гиперчувствительность или непереносимость сетанаксиба или любого из его вспомогательных веществ;
19. Имеет в анамнезе хроническое заболевание печени (например, первичный билиарный холангит, алкогольное заболевание печени, хронический вирусный гепатит, включая гепатиты B и C, неалкогольную жировую болезнь печени и гемохроматоз);
20. Наличие в плазме аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы в плазме >3 x ULN при первом или втором исследовательском визите (скрининг);
21. Общий билирубин >2 x ULN во время первого или второго исследовательского визита (скрининг); или
22. Имеет международное нормализованное соотношение >1,2 на первом или втором исследовательском визите (скрининг) (критерий неприменим к пациентам, получающим антикоагулянтную терапию).