Une étude pour évaluer le setanaxib chez les patients atteints du syndrome d'Alport

Critère d'intégration:

1. Patients de sexe masculin ou féminin âgés de 12 à 40 ans inclus, au moment du consentement/assentiment éclairé. Pour les sites de l'Union européenne : Patients de sexe masculin ou féminin âgés de 18 à 40 ans inclus au moment du consentement éclairé ;

2. Diagnostic du syndrome d'Alport par tests génétiques (mutation documentée dans un gène associé au syndrome d'Alport [c.-à-d. COL4A3, COL4A4 ou COL4A5]) ;

   Remarque : Les résultats des tests génétiques doivent être disponibles avant de lancer d'autres procédures de dépistage. Dans les cas où les résultats des tests génétiques ne sont pas disponibles mais que le patient est susceptible de remplir les autres critères d'inclusion et d'exclusion et a donné son consentement/assentiment, un échantillon pour le test génétique doit être traité localement et la durée de la période de dépistage peut être prolongée en fonction du temps nécessaire. prend pour recevoir les résultats des tests génétiques. Toutes les autres évaluations préalables doivent être effectuées dans les 4 semaines précédant la randomisation.

3. Poids ≥40 kg ;
4. Disposé et capable de donner son consentement éclairé (et son assentiment, le cas échéant), conformément aux exigences d'âge locales, et de se conformer aux exigences de l'étude ;

5. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception très efficace pour éviter une grossesse pendant ≥ 4 semaines avant la randomisation et doivent accepter de poursuivre une contraception stricte (comme spécifié au point 5c) jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament expérimental (IMP). ;

   1. Pour les besoins de cette étude, les femmes en âge de procréer (WOCBP) sont définies comme « fertiles, après les premières règles et jusqu'à la ménopause, à moins qu'elles ne soient définitivement stériles ». Les méthodes de stérilisation permanentes comprennent l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale » ;
   2. L’état postménopausique est défini comme l’absence de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale. Chez les patientes qui n'utilisent pas de contraception hormonale ou d'hormonothérapie substitutive mais avec une ménopause suspectée et une aménorrhée de moins de 12 mois, un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage postménopausique sera nécessaire lors du dépistage pour confirmer un état postménopausique ; et

   3. Une contraception hautement efficace est définie comme une méthode qui peut atteindre un taux d’échec inférieur à 1 % par an lorsqu’elle est utilisée de manière cohérente et correcte. Ces méthodes incluent les éléments suivants :

      • Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale ou transdermique) ;
      • Contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable ou implantable) ;
      • Dispositif intra-utérin;
      • Système de libération hormonale intra-utérine ;
      • Occlusion tubaire bilatérale ;
      • Partenaire vasectomisé ; et
      • Abstinence sexuelle (s'abstenir de tout rapport hétérosexuel pendant toute la période de risque associée aux traitements à l'étude, c'est-à-dire jusqu'à 90 jours après la dernière dose d'IMP). La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'étude clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (méthodes du calendrier, symptothermiques ou post-ovulation), le retrait (coït interrompu), les spermicides uniquement et la méthode de l'aménorrhée lactationnelle ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
6. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et un test de grossesse urinaire négatif au départ/randomisation avant l'administration ;
7. Les patients de sexe masculin avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent être disposés à utiliser un préservatif et exiger de leur partenaire qu'il utilise une méthode contraceptive hautement efficace (telle que définie dans la liste du critère d'inclusion 5c). Le préservatif féminin et le préservatif masculin ne doivent pas être utilisés ensemble. Cette exigence commence au moment du consentement/assentiment éclairé et se termine 90 jours après avoir reçu la dernière dose d'IMP ;
8. Les patients de sexe masculin doivent être prêts à ne pas donner de sperme et les patientes de l'étude doivent être prêtes à ne pas donner d'ovules depuis le départ jusqu'à 90 jours après la dernière dose d'IMP ;
9. Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥30 mL/min/1,73 m2 lors de la visite d'étude 1 ou 2, calculé au laboratoire central à l'aide de la formule de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) pour les patients ≥ 18 ans et la formule révisée de Schwartz au chevet des patients de 12 à 17 ans ;
10. Protéinurie (rapport protéines urinaires/créatinine [UPCR] ≥90 mg/mmol [0,8 g/g]) à 2 mesures consécutives (prélèvement d'urine de 24 heures), espacées d'au moins 2 semaines et calculées par le laboratoire central ;

11. Recevoir la dose maximale autorisée ou la dose quotidienne maximale tolérée d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACEi) et/ou d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II de type I (ARA) stable pendant au moins 8 semaines avant le consentement/l'assentiment ; et Remarque : Une dose stable est définie comme des doses inférieures à 25 % de la dose lors de la randomisation.

    Remarque : les inhibiteurs du cotransporteur sodium/glucose 2 sont autorisés à condition qu'ils aient été administrés à la même dose pendant au moins 8 semaines avant la randomisation et soient administrés à la même dose pendant l'étude.

12. Pression artérielle systolique et diastolique ≤ 95e centile, basée sur l'âge et le poids du patient pour les patients âgés de 12 à 17 ans ou avec une pression artérielle systolique <130 mmHg ou une pression artérielle diastolique <80 mmHg pour les patients ≥18 ans. Remarque : Pour les patients âgés de ≥ 18 ans, au moins une mesure de la pression artérielle pendant le dépistage (visite d'étude 1 ou 2) doit être comprise dans ces limites. La pression artérielle sera mesurée après un repos en décubitus dorsal pendant au moins 5 minutes et sera mesurée 3 fois, chaque mesure étant séparée d'au moins 1 minute (la valeur la plus basse sera enregistrée sur le formulaire électronique de rapport de cas).

Critère d'exclusion:

1. A une hémodialyse chronique ou une dialyse péritonéale en cours ;
2. A des antécédents de transplantation rénale ;
3. Présente d'autres causes d'insuffisance rénale chronique (IRC) (même s'il n'est pas encore sous hémodialyse), y compris, mais sans s'y limiter, d'autres troubles héréditaires conduisant à une IRC, une néphropathie diabétique, une néphropathie hypertensive, une néphrite lupique et une néphropathie à immunoglobuline A ;
4. A été traité avec un agent expérimental dans les 12 semaines suivant la signature du consentement/assentiment éclairé ou 5 demi-vies de l'agent expérimental (si connue), selon la période la plus longue, ou l'inscription actuelle dans une étude clinique interventionnelle ;
5. A déjà reçu un traitement par setanaxib ;
6. Présente une tumeur maligne connue qui progresse ou nécessite un traitement actif, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau, du carcinome épidermoïde de la peau, du cancer du col de l'utérus in situ ayant fait l'objet d'un traitement potentiellement curatif ou d'une tumeur maligne traitée à visée curative et sans maladie active ≥ 2 ans avant la première dose du médicament à l'étude et présentant un faible risque potentiel de récidive ;
7. Dépistage urinaire positif des médicaments (si ce n'est pas dû à l'utilisation sur ordonnance d'un médicament concomitant, comme confirmé par l'enquêteur) lors du dépistage. Patients sous traitement d'entretien stable à la méthadone ou à la buprénorphine pendant au moins 6 mois avant la visite de dépistage 1 peuvent être inclus dans l'étude. Le cannabis médicinal et les produits à base de cannabidiol ne sont pas exclusifs et peuvent être autorisés si la prescription et le diagnostic sont examinés et approuvés par l'enquêteur ;
8. A une infection active par le VIH ou une infection aiguë ou chronique par l'hépatite B ou C, confirmée lors du dépistage ;
9. A subi une intervention chirurgicale (par exemple, un pontage gastrique) ou un problème de santé susceptible d'affecter de manière significative l'absorption des médicaments (tel que jugé par l'enquêteur) ;
10. A un test de grossesse positif lors de la visite d'étude 2 (dépistage) et/ou de la visite d'étude 3 (jour 1) (WOCBP uniquement) ou allaite ; Remarque : Si une patiente randomisée a un test de grossesse positif lors de la visite d'étude 3 (jour 1), elle sera considérée comme une patiente retirée pour des raisons non liées à la sécurité.
11. Présente des signes de l'une des anomalies de conduction cardiaque suivantes au dépistage ou au jour 1 : un intervalle QTc Fridericia > 450 millisecondes pour les patients de sexe masculin ou > 470 millisecondes pour les patientes, ou un intervalle PR ≥ 220 millisecondes ; Remarque : les patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré doivent être exclus.
12. A des antécédents d'anémie aplasique ou de toute anémie marquée actuelle, définie comme une hémoglobine <10,0 g/dL ;
13. A une hormone stimulant la thyroïde supérieure à la limite supérieure de la normale (LSN) lors du dépistage ;
14. présente une anomalie ou une condition de laboratoire qui, de l'avis de l'enquêteur, pourrait interférer avec ou compromettre le traitement, l'évaluation ou le respect du protocole et/ou des procédures d'étude d'un patient ;
15. Présente toute autre condition qui, de l'avis de l'enquêteur, constitue un risque ou une contre-indication pour la participation du patient à l'étude, ou qui pourrait interférer avec les objectifs, la conduite ou l'évaluation de l'étude ;
16. Utilise des médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (itraconazole, lopinavir/itonavir, télaprévir, clarithromycine, ritonavir, kétoconazole, indinavir/ritonavir, conivaptan et voriconazole) ou de puissants inhibiteurs et inducteurs de l'uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransférase 1A9 (acide méfénamique). et rifampicine) dans les 21 jours précédant l'administration du médicament à l'étude ;
17. A connu une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque d'événements indésirables (EI) ou compromettraient la capacité du patient à donner son consentement/assentiment éclairé écrit ;
18. présente une hypersensibilité ou une intolérance connue au setanaxib ou à l'un de ses excipients ;
19. a des antécédents de maladie hépatique chronique (p. ex., cholangite biliaire primitive, maladie alcoolique du foie, hépatite virale chronique, y compris l'hépatite B et C, stéatose hépatique non alcoolique et hémochromatose) ;
20. Présente une alanine aminotransférase plasmatique et/ou une aspartate aminotransférase > 3 x LSN lors de la visite d'étude 1 ou 2 (dépistage) ;
21. A une bilirubine totale > 2 x LSN lors de la visite d'étude 1 ou 2 (dépistage) ; ou
22. Présente un rapport international normalisé > 1,2 lors de la visite d'étude 1 ou 2 (dépistage) (critère non applicable aux patients sous traitement anticoagulant).