Badanie oceniające setanaksyb u pacjentów z zespołem Alporta

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku od 12 do 40 lat włącznie, w momencie wyrażenia świadomej zgody/zgody. Dla ośrodków w Unii Europejskiej: Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku od 18 do 40 lat włącznie, w momencie wyrażenia świadomej zgody;

2. Rozpoznanie zespołu Alporta na podstawie badań genetycznych (udokumentowana mutacja w genie związanym z zespołem Alporta [tj. COL4A3, COL4A4 lub COL4A5]);

   Uwaga: Wyniki badań genetycznych muszą być dostępne przed rozpoczęciem innych procedur badań przesiewowych. W przypadkach, gdy wyniki badań genetycznych nie są dostępne, ale pacjent prawdopodobnie spełnia pozostałe kryteria włączenia i wyłączenia oraz wyraził zgodę/zgodę, próbka do badań genetycznych powinna zostać pobrana lokalnie, a okres badania może zostać przedłużony o czas potrzebne do otrzymania wyników badań genetycznych. Wszystkie pozostałe oceny przesiewowe muszą zostać zakończone w ciągu 4 tygodni przed randomizacją.

3. Waga ≥40 kg;
4. Chęć i zdolność do wyrażenia świadomej zgody (i zgody, jeśli ma to zastosowanie) zgodnie z lokalnymi wymogami wiekowymi oraz do spełnienia wymogów badania;

5. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży przez ≥4 tygodnie przed randomizacją i muszą wyrazić zgodę na kontynuowanie ścisłej antykoncepcji (jak określono w punkcie 5c) do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu leczniczego (IMP). ;

   1. Na potrzeby tego badania kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) definiuje się jako „płodne, po pierwszej miesiączce i do czasu osiągnięcia menopauzy, chyba że są trwale bezpłodne. Metody trwałej sterylizacji obejmują histerektomię, obustronną salpingektomię i obustronne wycięcie jajników”;
   2. Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez innej przyczyny medycznej. U pacjentek niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej, ale z podejrzeniem menopauzy i brakiem miesiączki trwającym krócej niż 12 miesięcy, podczas badania przesiewowego w celu potwierdzenia stanu pomenopauzalnego wymagane będzie wysokie stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie pomenopauzalnym; I

   3. Wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako metody, które przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu mogą osiągnąć wskaźnik niepowodzeń na poziomie mniejszym niż 1% rocznie. Metody te obejmują:

      • Złożona (zawierająca estrogen i progestagen) antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji (doustna, dopochwowa lub przezskórna);
      • Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen, związana z hamowaniem owulacji (doustna, w postaci zastrzyków lub wszczepialna);
      • Urządzenie wewnątrzmaciczne;
      • Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony;
      • Obustronne zamknięcie jajowodów;
      • Partner poddany wazektomii; I
      • Abstynencja seksualna (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego przez cały okres ryzyka związanego z badanymi kuracjami, tj. do 90 dni od ostatniej dawki IMP). Wiarygodność abstynencji seksualnej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwykłego stylu życia pacjenta. Okresowa abstynencja (metoda kalendarzowa, objawowo-termiczna lub poowulacyjna), odstawienie (stosunek przerywany), wyłącznie środki plemnikobójcze i metoda braku miesiączki w okresie laktacji nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji.
6. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy podczas badania przesiewowego i ujemny wynik testu ciążowego z moczu na początku badania/randomizacji przed dawkowaniem;
7. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą wyrazić chęć stosowania prezerwatywy i wymagać od partnerki stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji (zgodnie z definicją na liście w kryterium włączenia 5c). Prezerwatywy dla kobiet i prezerwatyw dla mężczyzn nie należy stosować razem. Wymóg ten rozpoczyna się w momencie wyrażenia świadomej zgody/zgody i kończy się 90 dni po otrzymaniu ostatniej dawki IMP;
8. Pacjenci płci męskiej muszą chcieć nie oddawać nasienia, a pacjentki uczestniczące w badaniu muszą chcieć nie oddawać komórek jajowych od wartości wyjściowych do 90 dni po ostatniej dawce IMP;
9. Szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 podczas 1. lub 2. wizyty badawczej, obliczone w laboratorium centralnym przy użyciu wzoru Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) dla pacjentów w wieku ≥18 lat i zmienionego przyłóżkowego wzoru Schwartza dla pacjentów w wieku od 12 do 17 lat;
10. Białkomocz (stosunek białka do kreatyniny w moczu [UPCR] ≥90 mg/mmol [0,8 g/g]) w 2 kolejnych pomiarach (24-godzinne pobieranie próbek moczu), w odstępie co najmniej 2 tygodni i obliczanych przez laboratorium centralne;

11. Przyjmowanie maksymalnej dozwolonej dawki lub maksymalnej tolerowanej dawki dziennej inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę (ACEi) i/lub blokera receptora angiotensyny II typu I (ARB), który był stabilny przez co najmniej 8 tygodni przed wyrażeniem zgody/zgody; oraz Uwaga: stabilną dawkę definiuje się jako dawki mieszczące się w granicach 25% dawki przy randomizacji.

    Uwaga: Inhibitory kotransportera 2 sodu/glukozy są dozwolone pod warunkiem, że były podawane w tej samej dawce przez co najmniej 8 tygodni przed randomizacją i były podawane w tej samej dawce podczas badania.

12. Skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi ≤95 percentyla, w oparciu o wiek i masę ciała pacjenta w przypadku pacjentów w wieku od 12 do 17 lat lub ze skurczowym ciśnieniem krwi <130 mmHg lub rozkurczowym ciśnieniem krwi <80 mmHg dla pacjentów w wieku ≥18 lat. Uwaga: W przypadku pacjentów w wieku ≥18 lat co najmniej 1 pomiar ciśnienia krwi podczas badania przesiewowego (wizyta badawcza 1 lub 2) powinien mieścić się w podanych granicach. Pomiar ciśnienia krwi będzie wykonywany po odpoczynku w pozycji leżącej przez co najmniej 5 minut i będzie mierzony 3-krotnie, przy czym każdy pomiar będzie oddalony o co najmniej 1 minutę (najniższa wartość zostanie zapisana w elektronicznym formularzu opisu przypadku).

Kryteria wyłączenia:

1. Czy trwa przewlekła hemodializa lub dializa otrzewnowa;
2. Ma historię przeszczepu nerki;
3. ma inne przyczyny przewlekłej choroby nerek (CKD) (nawet jeśli nie jest jeszcze poddawana hemodializie), w tym między innymi inne dziedziczne choroby prowadzące do PChN, nefropatię cukrzycową, nefropatię nadciśnieniową, toczniowe zapalenie nerek i nefropatię immunoglobulinową A;
4. był leczony jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 12 tygodni od podpisania świadomej zgody/zgody lub po upływie 5 okresów półtrwania badanego środka (jeśli jest znany), w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, lub od aktualnego włączenia do interwencyjnego badania klinicznego;
5. był wcześniej leczony setanaksybem;
6. Znany jest nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub nowotworu złośliwego leczonego z zamiarem wyleczenia i bez znanej choroba aktywna ≥2 lata przed pierwszą dawką badanego leku i o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu;
7. Pozytywny wynik badania moczu na obecność narkotyków (jeśli nie wynika to z jednoczesnego stosowania leków na receptę, co potwierdził Badacz) podczas badania przesiewowego. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci otrzymujący stabilne leczenie podtrzymujące metadonem lub buprenorfiną przez co najmniej 6 miesięcy przed pierwszą wizytą przesiewową. Marihuana lecznicza i produkty zawierające kannabidiol nie są wykluczone i mogą być dozwolone, jeśli recepta i diagnoza zostaną sprawdzone i zatwierdzone przez Badacza;
8. Czy ma aktywne zakażenie wirusem HIV lub ostre lub przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub C, potwierdzone podczas badania przesiewowego;
9. przeszedł operację (np. bajpas żołądka) lub stan chorobowy, który może znacząco wpłynąć na wchłanianie leków (w ocenie Badacza);
10. Ma pozytywny wynik testu ciążowego podczas wizyty badawczej 2 (badanie przesiewowe) i/lub wizyty badawczej 3 (dzień 1) (tylko WOCBP) lub karmi piersią; Uwaga: Jeżeli randomizowana pacjentka uzyska pozytywny wynik testu ciążowego podczas wizyty badawczej 3 (dzień 1), zostanie uznana za pacjentkę wycofaną ze względów innych niż bezpieczeństwo.
11. ma dowody na którekolwiek z następujących zaburzeń przewodzenia w sercu podczas badania przesiewowego lub w dniu 1: odstęp QTc Fridericia > 450 milisekund u mężczyzn lub > 470 milisekund u kobiet lub odstęp PR ≥ 220 milisekund; Uwaga: Z badania należy wykluczyć pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego lub trzeciego stopnia.
12. Czy w przeszłości występowała niedokrwistość aplastyczna lub jakakolwiek obecnie znaczna niedokrwistość, definiowana jako stężenie hemoglobiny <10,0 g/dl;
13. Czy hormon tyreotropowy jest wyższy niż górna granica normy (GGN) w badaniu przesiewowym;
14. Czy występują jakiekolwiek nieprawidłowości lub stany laboratoryjne, które w opinii Badacza mogą zakłócać lub utrudniać leczenie pacjenta, ocenę lub przestrzeganie Protokołu i/lub procedur badania;
15. Czy występuje jakikolwiek inny stan, który w opinii Badacza stanowi ryzyko lub przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu lub który mógłby kolidować z celami, przebiegiem lub oceną badania;
16. Stosuje leki znane jako silne inhibitory cytochromu P450 3A4 (itrakonazol, lopinawir/itonawir, telaprewir, klarytromycyna, rytonawir, ketokonazol, indynawir/rytonawir, koniwaptan i worykonazol) lub silne inhibitory i induktory urydyno-5'-difosfo-glukuronozylotransferazy 1A9 (kwas mefenamowy) i ryfampicyna) w ciągu 21 dni przed podaniem badanego leku;
17. Znał chorobę psychiczną/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania, znacznie zwiększały ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych (AE) lub ograniczały zdolność pacjenta do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody;
18. Czy znana jest nadwrażliwość lub nietolerancja na setanaksib lub którąkolwiek substancję pomocniczą;
19. ma w przeszłości przewlekłą chorobę wątroby (np. pierwotne żółciowe zapalenie dróg żółciowych, alkoholową chorobę wątroby, przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B i C, niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby i hemochromatozę);
20. Czy aminotransferaza alaninowa i/lub aminotransferaza asparaginianowa w osoczu przekracza 3 x GGN podczas wizyty badawczej 1 lub 2 (badanie przesiewowe);
21. ma bilirubinę całkowitą >2 x GGN podczas wizyty badawczej 1 lub 2 (badanie przesiewowe); Lub
22. Ma międzynarodowy współczynnik znormalizowany >1,2 podczas wizyty badawczej 1 lub 2 (badanie przesiewowe) (kryterium nie ma zastosowania w przypadku pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe).