Un estudio para evaluar setanaxib en pacientes con síndrome de Alport

Criterios de inclusión:

1. Pacientes masculinos o femeninos de 12 a 40 años inclusive, al momento del consentimiento/asentimiento informado. Para sitios de la Unión Europea: Pacientes masculinos o femeninos de 18 a 40 años, inclusive, al momento del consentimiento informado;

2. Diagnóstico del síndrome de Alport mediante pruebas genéticas (mutación documentada en un gen asociado con el síndrome de Alport [es decir, COL4A3, COL4A4 o COL4A5]);

   Nota: Los resultados de las pruebas genéticas deben estar disponibles antes de iniciar otros procedimientos de detección. En los casos en los que los resultados de las pruebas genéticas no estén disponibles pero es probable que el paciente cumpla con los demás criterios de inclusión y exclusión y haya dado su consentimiento/asentimiento, se debe procesar localmente una muestra para pruebas genéticas y la duración del período de detección se puede prolongar con el tiempo. tarda en recibir los resultados de las pruebas genéticas. Todas las demás evaluaciones de detección deben completarse dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización.

3. Peso ≥40 kg;
4. Dispuesto y capaz de dar consentimiento informado (y asentimiento, cuando corresponda), de acuerdo con los requisitos de edad locales, y para cumplir con los requisitos del estudio;

5. Las pacientes mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz para prevenir el embarazo durante ≥4 semanas antes de la aleatorización y deben aceptar continuar con la anticoncepción estricta (como se especifica en 5c) hasta 90 días después de la última dosis del medicamento en investigación (IMP). ;

   1. Para los fines de este estudio, las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) se definen como "fértiles, después de la menarquia y hasta convertirse en posmenopáusicas, a menos que sean permanentemente estériles". Los métodos de esterilización permanente incluyen histerectomía, salpingectomía bilateral y ooforectomía bilateral";
   2. El estado posmenopáusico se define como la ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. En pacientes femeninas que no utilizan anticonceptivos hormonales ni terapia de reemplazo hormonal pero con sospecha de menopausia y menos de 12 meses de amenorrea, se requerirá un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico en el cribado para confirmar un estado posmenopáusico; y

   3. La anticoncepción altamente efectiva se define como métodos que pueden lograr una tasa de fracaso de menos del 1% por año cuando se usan de manera constante y correcta. Estos métodos incluyen lo siguiente:

      • Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógenos y progestágenos) asociada con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal o transdérmica);
      • Anticoncepción hormonal que sólo contiene progestágenos asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable o implantable);
      • Dispositivo intrauterino;
      • Sistema intrauterino liberador de hormonas;
      • Oclusión tubárica bilateral;
      • Pareja vasectomizada; y
      • Abstinencia sexual (abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con los tratamientos del estudio, es decir, hasta 90 días después de la última dosis de IMP). La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del estudio clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (métodos de calendario, sintotérmicos o post-ovulación), la abstinencia (coito interrumpido), los espermicidas únicamente y el método de amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables.
6. Las pacientes mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa al inicio/aleatorización antes de la dosificación;
7. Los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar un condón y exigir que su pareja utilice un método anticonceptivo altamente eficaz (como se define en la lista del criterio de inclusión 5c). El condón femenino y el condón masculino no deben usarse juntos. Este requisito comienza en el momento del consentimiento/asentimiento informado y finaliza 90 días después de recibir la última dosis de IMP;
8. Los pacientes masculinos deben estar dispuestos a no donar esperma y las pacientes femeninas del estudio deben estar dispuestas a no donar óvulos desde el inicio hasta 90 días después de la última dosis de IMP;
9. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥30 ml/min/1,73 m2 en la visita de estudio 1 o 2, calculado en el laboratorio central utilizando la fórmula de la Colaboración sobre epidemiología de la enfermedad renal crónica (CKD-EPI) para pacientes ≥18 años y la fórmula revisada de Schwartz junto a la cama para pacientes de 12 a 17 años;
10. Proteinuria (relación proteína-creatinina en orina [UPCR] ≥90 mg/mmol [0,8 g/g]) en 2 mediciones consecutivas (muestra de orina de 24 horas), separadas por al menos 2 semanas y calculadas por el laboratorio central;

11. Recibir la dosis máxima permitida o la dosis diaria máxima tolerada de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y/o un bloqueador del receptor de angiotensina II tipo I (BRA) que haya permanecido estable durante al menos 8 semanas antes del consentimiento/asentimiento; y Nota: Una dosis estable se define como dosis dentro del 25% de la dosis en el momento de la aleatorización.

    Nota: Se permiten inhibidores del cotransportador 2 de sodio/glucosa siempre que se hayan administrado en la misma dosis durante al menos 8 semanas antes de la aleatorización y se administren en la misma dosis durante el estudio.

12. Presión arterial sistólica y diastólica ≤ percentil 95, según la edad y el peso del paciente para pacientes de 12 a 17 años o con presión arterial sistólica <130 mmHg o presión arterial diastólica <80 mmHg para pacientes ≥18 años. Nota: Para pacientes ≥18 años, al menos 1 medición de la presión arterial durante la selección (visita de estudio 1 o 2) debe estar dentro de estos límites. La presión arterial se medirá después de descansar en decúbito supino durante al menos 5 minutos y se medirá 3 veces con cada medición separada por al menos 1 minuto (el valor más bajo se registrará en el formulario electrónico de informe de caso).

Criterio de exclusión:

1. Tiene hemodiálisis crónica o diálisis peritoneal en curso;
2. Tiene antecedentes de trasplante de riñón;
3. Tiene otras causas de enfermedad renal crónica (ERC) (incluso si aún no está en hemodiálisis), incluidos, entre otros, otros trastornos hereditarios que provocan ERC, nefropatía diabética, nefropatía hipertensiva, nefritis lúpica y nefropatía por inmunoglobulina A;
4. Ha sido tratado con cualquier agente en investigación dentro de las 12 semanas posteriores a la firma del consentimiento/asentimiento informado o 5 vidas medias del agente en investigación (si se conoce), lo que sea más largo, o inscripción actual en un estudio clínico intervencionista;
5. Ha recibido tratamiento previo con setanaxib;
6. Tiene una enfermedad maligna conocida que está progresando o que requiere tratamiento activo, con excepción del carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel, el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o una enfermedad maligna tratada con intención curativa y sin ningún conocimiento conocido. enfermedad activa ≥2 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia;
7. Prueba de detección de drogas en orina positiva (si no se debe al uso recetado de un medicamento concomitante, según lo confirme el investigador) en la selección. Se pueden incluir en el estudio pacientes en tratamiento de mantenimiento estable con metadona o buprenorfina durante al menos 6 meses antes de la visita de selección 1. Los productos medicinales de cannabis y cannabidiol no son excluyentes y pueden permitirse si el investigador revisa y aprueba la prescripción y el diagnóstico;
8. Tiene una infección activa por VIH o una infección aguda o crónica por hepatitis B o C, confirmada en el cribado;
9. Ha tenido una cirugía (p. ej., bypass gástrico) o una afección médica que podría afectar significativamente la absorción de medicamentos (según lo juzgue el investigador);
10. Tiene una prueba de embarazo positiva en la Visita de estudio 2 (detección) y/o en la Visita de estudio 3 (día 1) (solo WOCBP) o está amamantando; Nota: Si una paciente asignada al azar tiene una prueba de embarazo positiva en la visita del estudio 3 (día 1), se la considerará una paciente retirada por motivos no relacionados con la seguridad.
11. Tiene evidencia de cualquiera de las siguientes anomalías de la conducción cardíaca en la selección o el día 1: un intervalo QTc Fridericia >450 milisegundos para pacientes masculinos o >470 milisegundos para pacientes femeninas, o un intervalo PR ≥220 milisegundos; Nota: Se excluirán los pacientes con bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado.
12. Tiene antecedentes de anemia aplásica, o cualquier anemia marcada actual, definida como hemoglobina <10,0 g/dL;
13. Tiene una hormona estimulante de la tiroides superior al límite superior normal (LSN) en el momento de la selección;
14. Tiene alguna anomalía o condición de laboratorio que, en opinión del Investigador, podría interferir o comprometer el tratamiento, la evaluación o el cumplimiento del Protocolo y/o los procedimientos del estudio de un paciente;
15. Tiene cualquier otra condición que, a juicio del Investigador, constituya un riesgo o contraindicación para la participación del paciente en el estudio, o que pueda interferir con los objetivos, la realización o la evaluación del estudio;
16. Utiliza medicamentos que se sabe que son inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (itraconazol, lopinavir/itonavir, telaprevir, claritromicina, ritonavir, ketoconazol, indinavir/ritonavir, conivaptán y voriconazol) o inhibidores e inductores potentes de la uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferasa 1A9 (ácido mefenámico). y rifampicina) dentro de los 21 días anteriores a la administración del fármaco del estudio;
17. Tiene enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales conocidas que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir eventos adversos (EA) o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento/asentimiento informado por escrito;
18. Tiene hipersensibilidad o intolerancia conocida a setanaxib o a cualquiera de sus excipientes;
19. Tiene antecedentes de enfermedad hepática crónica (p. ej., colangitis biliar primaria, enfermedad hepática alcohólica, hepatitis viral crónica, incluidas hepatitis B y C, enfermedad del hígado graso no alcohólico y hemocromatosis);
20. Tiene alanina aminotransferasa y/o aspartato aminotransferasa plasmática >3 x LSN en la visita de estudio 1 o 2 (detección);
21. Tiene bilirrubina total >2 x LSN en la visita del estudio 1 o 2 (detección); o
22. Tiene un índice normalizado internacional >1,2 en la visita de estudio 1 o 2 (detección) (criterio no aplicable a pacientes en tratamiento anticoagulante).