En studie för att utvärdera Setanaxib hos patienter med Alports syndrom

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga patienter i åldern 12 till 40 år inklusive, vid tidpunkten för informerat samtycke. För webbplatser i Europeiska unionen: Manliga eller kvinnliga patienter i åldern 18 till 40 år, inklusive, vid tidpunkten för informerat samtycke;

2. Diagnos av Alports syndrom genom genetisk testning (dokumenterad mutation i en gen associerad med Alports syndrom [dvs. COL4A3, COL4A4 eller COL4A5]);

   Obs: Genetiska testresultat ska finnas tillgängliga innan andra screeningprocedurer påbörjas. I de fall där genetiska testresultat inte är tillgängliga men patienten sannolikt uppfyller de andra inklusions- och uteslutningskriterierna och har lämnat samtycke/samtycke, bör ett prov för genetisk testning bearbetas lokalt och screeningperiodens varaktighet kan förlängas med den tid det tar för att få de genetiska testresultaten. Alla andra screeningbedömningar måste slutföras inom 4 veckor före randomisering.

3. Vikt ≥40 kg;
4. Villig och kapabel att ge informerat samtycke (och samtycke, i förekommande fall), i enlighet med lokala ålderskrav, och att följa studiens krav;

5. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste använda en mycket effektiv preventivmetod för att förhindra graviditet i ≥4 veckor före randomisering och måste gå med på att fortsätta strikt preventivmedel (enligt 5c) upp till 90 dagar efter den sista dosen av prövningsläkemedlet (IMP). ;

   1. För denna studies syften definieras kvinnor i fertil ålder (WOCBP) som "fertila, efter menarche och tills de blir postmenopausala om de inte är permanent sterila. Permanenta steriliseringsmetoder inkluderar hysterektomi, bilateral salpingektomi och bilateral ooforektomi";
   2. Postmenopausalt tillstånd definieras som ingen mens på 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak. Hos kvinnliga patienter som inte använder hormonellt preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi men med misstänkt klimakteriet och mindre än 12 månaders amenorré, kommer en hög follikelstimulerande hormonnivå (FSH) inom det postmenopausala området att krävas vid screening för att bekräfta ett postmenopausalt tillstånd; och

   3. Mycket effektiv preventivmedel definieras som metoder som kan uppnå en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år när de används konsekvent och korrekt. Dessa metoder inkluderar följande:

      • Kombinerad (innehållande östrogen och gestagen) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning (oralt, intravaginalt eller transdermalt);
      • Hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen associerad med hämning av ägglossning (oral, injicerbar eller implanterbar);
      • Spiral;
      • Intrauterint hormonfrisättande system;
      • Bilateral tubal ocklusion;
      • Vasektomiserad partner; och
      • Sexuell abstinens (avstå från heterosexuellt samlag under hela riskperioden förknippad med studiebehandlingarna, dvs upp till 90 dagar efter den sista dosen av IMP). Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet måste utvärderas i förhållande till varaktigheten av den kliniska studien och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (kalender-, symtotermiska eller post-ovulationsmetoder), abstinens (samlagsinterruptus), endast spermiedödande medel och amenorrémetoden är inte acceptabla preventivmedel.
6. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och ett negativt uringraviditetstest vid baslinjen/randomisering före dosering;
7. Manliga patienter med kvinnliga partner i fertil ålder måste vara villiga att använda kondom och kräva att deras partner använder en mycket effektiv preventivmetod (enligt definitionen i listan i inklusionskriterium 5c). Kondom för kvinnor och kondom för män ska inte användas tillsammans. Detta krav börjar vid tidpunkten för informerat samtycke/samtycke och slutar 90 dagar efter att ha mottagit den sista dosen av IMP;
8. Manliga patienter måste vara villiga att inte donera spermier och kvinnliga studiepatienter måste vara villiga att inte donera ägg från baslinjen förrän 90 dagar efter den sista dosen av IMP;
9. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 vid studiebesök 1 eller 2, beräknat på centrallaboratoriet med hjälp av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-formeln för patienter ≥18 år och den reviderade Schwartz-formeln för patienter 12 till 17 år;
10. Proteinuri (förhållande mellan urinprotein och kreatinin [UPCR] ≥90 mg/mmol [0,8 g/g]) vid 2 på varandra följande mätningar (24-timmars urinprovtagning), separerade med minst 2 veckor och beräknade av centrallaboratoriet;

11. Får maximalt tillåten dos eller maximalt tolererad daglig dos av en angiotensin-konverterande enzymhämmare (ACEi) och/eller angiotensin II typ I-receptorblockerare (ARB) som har varit stabil i minst 8 veckor före samtycke/samtycke; och Notera: En stabil dos definieras som doser inom 25 % av dosen vid randomisering.

    Notera: Natrium/glukos co-transporter 2-hämmare är tillåtna förutsatt att de har getts i samma dos i minst 8 veckor före randomisering och ges i samma dos under studien.

12. Systoliskt och diastoliskt blodtryck ≤95:e percentilen, baserat på patientens ålder och vikt för patienter 12 till 17 år eller med <130 mmHg systoliskt blodtryck eller <80 mmHg diastoliskt blodtryck för patienter ≥18 år. Obs: För patienter ≥18 år bör minst en blodtrycksmätning under screening (studiebesök 1 eller 2) ligga inom dessa gränser. Blodtrycket kommer att mätas efter att ha vilat i ryggläge i minst 5 minuter och kommer att mätas 3 gånger med varje mätning separerad med minst 1 minut (det lägsta värdet kommer att registreras på det elektroniska fallrapportformuläret).

Exklusions kriterier:

1. Har pågående kronisk hemodialys eller peritonealdialys;
2. Har en historia av njurtransplantation;
3. Har andra orsaker till kronisk njursjukdom (CKD) (även om den ännu inte har hemodialys), inklusive men inte begränsat till andra ärftliga sjukdomar som leder till CKD, diabetisk nefropati, hypertensiv nefropati, lupusnefrit och immunglobulin A-nefropati;
4. Har behandlats med något prövningsmedel inom 12 veckor efter undertecknandet av informerat samtycke/samtycke eller 5 halveringstider för prövningsmedlet (om känt), beroende på vilket som är längst, eller aktuell inskrivning i en interventionell klinisk studie;
5. Har tidigare haft behandling med setanaxib;
6. Har känd malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling, med undantag för basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi eller malignitet som behandlats med botande avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥2 år före den första dosen av studieläkemedlet och med låg potentiell risk för återfall;
7. Positiv urinläkemedelsscreening (om det inte beror på receptbelagd användning av en samtidig medicinering, som bekräftats av utredaren) vid screening. Patienter på stabil underhållsbehandling med metadon eller buprenorfin i minst 6 månader före screeningbesök 1 kan inkluderas i studien. Medicinsk cannabis och cannabidiolprodukter är inte uteslutande och kan tillåtas om receptet och diagnosen granskas och godkänns av utredaren;
8. Har en aktiv HIV-infektion eller akut eller kronisk hepatit B- eller C-infektion, bekräftad vid screening;
9. Har genomgått en operation (t.ex. gastric bypass) eller ett medicinskt tillstånd som avsevärt kan påverka absorptionen av läkemedel (enligt utredarens bedömning);
10. Har ett positivt graviditetstest vid studiebesök 2 (screening) och/eller studiebesök 3 (dag 1) (endast WOCBP) eller ammar; Obs: Om en randomiserad patient har ett positivt graviditetstest vid studiebesök 3 (dag 1), kommer de att betraktas som en patient som tagits tillbaka av icke-säkerhetsskäl.
11. Har tecken på någon av följande hjärtöverledningsavvikelser vid screening eller dag 1: ett QTc Fridericia-intervall >450 millisekunder för manliga patienter eller >470 millisekunder för kvinnliga patienter, eller ett PR-intervall ≥220 millisekunder; Obs: Patienter med andra eller tredje gradens atrioventrikulära blockering ska uteslutas.
12. Har en historia av aplastisk anemi, eller någon aktuell markerad anemi, definierad som hemoglobin <10,0 g/dL;
13. Har sköldkörtelstimulerande hormon högre än den övre normalgränsen (ULN) vid screening;
14. Har någon laboratorieavvikelse eller tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle kunna störa eller äventyra en patients behandling, bedömning eller efterlevnad av protokollet och/eller studieprocedurer;
15. Har något annat tillstånd som, enligt utredarens åsikt, utgör en risk eller kontraindikation för patientens deltagande i studien, eller som kan störa studiens mål, uppförande eller utvärdering;
16. Använder läkemedel som är kända för att vara potenta hämmare av cytokrom P450 3A4 (itrakonazol, lopinavir/itonavir, telaprevir, klaritromycin, ritonavir, ketokonazol, indinavir/ritonavir, conivaptan och vorikonazol) eller potenta uridin 5'-difosfosfosfo-g-transferassyra i uridin-5'-difosfosfo-g-transferaserfenosfosfo-g-transferassyra och rifampicin) inom 21 dagar före administrering av studieläkemedlet;
17. Har känd psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke;
18. Har känd överkänslighet eller intolerans mot setanaxib eller något av dess hjälpämnen;
19. Har en historia av kronisk leversjukdom (t.ex. primär galliär kolangit, alkoholisk leversjukdom, kronisk viral hepatit inklusive hepatit B och C, icke-alkoholisk fettleversjukdom och hemokromatos);
20. Har plasmaalaninaminotransferas och/eller aspartataminotransferas >3 x ULN vid studiebesök 1 eller 2 (screening);
21. Har totalt bilirubin >2 x ULN vid studiebesök 1 eller 2 (screening); eller
22. Har internationellt normaliserat förhållande >1,2 vid studiebesök 1 eller 2 (screening) (kriteriet ej tillämpligt för patienter på antikoagulantia).