Uno studio per valutare Setanaxib in pazienti con sindrome di Alport

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 12 e 40 anni compresi, al momento del consenso/assenso informato. Per i siti nell'Unione Europea: pazienti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 40 anni compresi al momento del consenso informato;

2. Diagnosi della sindrome di Alport mediante test genetico (mutazione documentata in un gene associato alla sindrome di Alport [cioè COL4A3, COL4A4 o COL4A5]);

   Nota: i risultati dei test genetici devono essere disponibili prima di avviare altre procedure di screening. Nei casi in cui i risultati del test genetico non sono disponibili ma è probabile che il paziente soddisfi gli altri criteri di inclusione ed esclusione e abbia fornito il consenso/assenso, un campione per il test genetico dovrebbe essere elaborato localmente e la durata del periodo di screening può essere prolungata con il tempo necessario per ricevere i risultati del test genetico. Tutte le altre valutazioni di screening devono essere completate entro 4 settimane prima della randomizzazione.

3. Peso ≥40 chilogrammi;
4. Disposti e in grado di fornire il consenso informato (e il consenso, ove applicabile), in conformità con i requisiti di età locali e di rispettare i requisiti dello studio;

5. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per prevenire la gravidanza per ≥ 4 settimane prima della randomizzazione e devono accettare di continuare una contraccezione rigorosa (come specificato al punto 5c) fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di medicinale sperimentale (IMP) ;

   1. Ai fini di questo studio, le donne in età fertile (WOCBP) sono definite come "fertili, dopo il menarca e fino al raggiungimento della postmenopausa, a meno che non siano permanentemente sterili. I metodi di sterilizzazione permanente comprendono l'isterectomia, la salpingectomia bilaterale e l'ovariectomia bilaterale";
   2. Lo stato postmenopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Nelle pazienti di sesso femminile che non utilizzano contraccettivi ormonali o terapia ormonale sostitutiva ma con sospetta menopausa e meno di 12 mesi di amenorrea, allo screening sarà richiesto un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale per confermare uno stato postmenopausale; E

   3. Per contraccezione altamente efficace si intendono metodi che possono raggiungere un tasso di fallimento inferiore all’1% all’anno se utilizzati in modo coerente e corretto. Questi metodi includono quanto segue:

      • Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale o transdermica);
      • Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile o impiantabile);
      • Dispositivo intrauterino;
      • Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni;
      • Occlusione tubarica bilaterale;
      • Partner vasectomizzato; E
      • Astinenza sessuale (astenersi da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato ai trattamenti in studio, ovvero fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di IMP). L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata dello studio clinico e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (metodi di calendario, sintotermici o post-ovulazione), l'astinenza (coito interrotto), i soli spermicidi e il metodo dell'amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili.
6. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza sul siero negativo allo screening e un test di gravidanza sulle urine negativo al basale/randomizzazione prima della somministrazione;
7. I pazienti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono essere disposti a utilizzare il preservativo e richiedere alla propria partner di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (come definito nell'elenco nel criterio di inclusione 5c). Il preservativo femminile e quello maschile non devono essere usati insieme. Questo requisito inizia al momento del consenso/assenso informato e termina 90 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose di IMP;
8. I pazienti di sesso maschile devono essere disposti a non donare sperma e le pazienti donne in studio devono essere disposte a non donare ovuli dal basale fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di IMP;
9. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 alla visita di studio 1 o 2, calcolati presso il laboratorio centrale utilizzando la formula della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) per i pazienti di età ≥ 18 anni e la formula rivista di Schwartz al capezzale per i pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni;
10. Proteinuria (rapporto proteine ​​urinarie/creatinina [UPCR] ≥90 mg/mmol [0,8 g/g]) in 2 misurazioni consecutive (campionamento delle urine delle 24 ore), separate da almeno 2 settimane e calcolate dal laboratorio centrale;

11. Ricevere la dose massima consentita o la dose giornaliera massima tollerata di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEi) e/o un bloccante del recettore dell'angiotensina II di tipo I (ARB) che è rimasto stabile per almeno 8 settimane prima del consenso/assenso; e Nota: una dose stabile è definita come dosi comprese entro il 25% della dose al momento della randomizzazione.

    Nota: gli inibitori del co-trasportatore sodio/glucosio 2 sono ammessi a condizione che siano stati somministrati alla stessa dose per almeno 8 settimane prima della randomizzazione e siano somministrati alla stessa dose durante lo studio.

12. Pressione arteriosa sistolica e diastolica ≤95° percentile, in base all'età e al peso del paziente per pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni o con pressione arteriosa sistolica <130 mmHg o pressione arteriosa diastolica <80 mmHg per pazienti di età ≥18 anni. Nota: per i pazienti di età ≥18 anni, almeno 1 misurazione della pressione arteriosa durante lo screening (visita di studio 1 o 2) deve rientrare in questi limiti. La pressione sanguigna verrà misurata dopo aver riposato in posizione supina per almeno 5 minuti e sarà misurata 3 volte con ciascuna misurazione separata da almeno 1 minuto (il valore più basso verrà registrato sul modulo elettronico di segnalazione del caso).

Criteri di esclusione:

1. Ha emodialisi cronica in corso o dialisi peritoneale;
2. Ha una storia di trapianto di rene;
3. Presenta altre cause di malattia renale cronica (IRC) (anche se non ancora in emodialisi), inclusi ma non limitati ad altri disturbi ereditari che portano a insufficienza renale cronica, nefropatia diabetica, nefropatia ipertensiva, nefrite da lupus e nefropatia da immunoglobulina A;
4. È stato trattato con qualsiasi agente sperimentale entro 12 settimane dalla firma del consenso/assenso informato o 5 emivite dell'agente sperimentale (se noto), a seconda di quale periodo è più lungo, o dall'attuale iscrizione a uno studio clinico interventistico;
5. Ha avuto un precedente trattamento con setanaxib;
6. Ha un tumore maligno noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o tumore maligno trattato con intento curativo e senza malattia attiva ≥2 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva;
7. Screening farmacologico positivo nelle urine (se non dovuto all'uso di prescrizione di un farmaco concomitante, come confermato dallo sperimentatore) allo screening. Possono essere inclusi nello studio i pazienti in trattamento di mantenimento stabile con metadone o buprenorfina per almeno 6 mesi prima della visita di screening 1. I prodotti medicinali a base di cannabis e cannabidiolo non sono esclusivi e possono essere consentiti se la prescrizione e la diagnosi vengono esaminate e approvate dallo sperimentatore;
8. Ha un'infezione attiva da HIV o un'infezione da epatite B o C acuta o cronica, confermata allo screening;
9. Ha subito un intervento chirurgico (ad esempio, bypass gastrico) o una condizione medica che potrebbe influenzare significativamente l'assorbimento dei farmaci (a giudizio dello sperimentatore);
10. Ha un test di gravidanza positivo alla Visita di studio 2 (Screening) e/o alla Visita di studio 3 (Giorno 1) (solo WOCBP) o sta allattando al seno; Nota: se una paziente randomizzata risulta positiva al test di gravidanza alla visita dello studio 3 (giorno 1), verrà considerata una paziente ritirata per motivi non di sicurezza.
11. Ha evidenza di una qualsiasi delle seguenti anomalie della conduzione cardiaca allo screening o al giorno 1: un intervallo QTc Fridericia > 450 millisecondi per pazienti di sesso maschile o > 470 millisecondi per pazienti di sesso femminile, o un intervallo PR ≥ 220 millisecondi; Nota: i pazienti con blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado devono essere esclusi.
12. Ha una storia di anemia aplastica o qualsiasi anemia marcata attuale, definita come emoglobina <10,0 g/dL;
13. L'ormone stimolante la tiroide è superiore al limite superiore della norma (ULN) allo screening;
14. Presenta anomalie o condizioni di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero interferire o compromettere il trattamento, la valutazione o il rispetto del protocollo e/o delle procedure dello studio da parte del paziente;
15. Presenta qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, costituisce un rischio o una controindicazione per la partecipazione del paziente allo studio, o che potrebbe interferire con gli obiettivi, la condotta o la valutazione dello studio;
16. Utilizza farmaci noti per essere potenti inibitori del citocromo P450 3A4 (itraconazolo, lopinavir/itonavir, telaprevir, claritromicina, ritonavir, ketoconazolo, indinavir/ritonavir, conivaptan e voriconazolo) o potenti inibitori e induttori dell'uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferasi 1A9 (acido mefenamico e rifampicina) entro 21 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio;
17. Ha conosciuto malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi (EA) o compromettere la capacità del paziente di fornire consenso/assenso informato scritto;
18. Ha nota ipersensibilità o intolleranza al setanaxib o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti;
19. Ha una storia di malattia epatica cronica (p. es., colangite biliare primitiva, malattia epatica alcolica, epatite virale cronica inclusa l'epatite B e C, steatosi epatica non alcolica ed emocromatosi);
20. Presenta alanina aminotransferasi plasmatica e/o aspartato aminotransferasi >3 volte ULN alla visita dello studio 1 o 2 (screening);
21. Presenta bilirubina totale >2 x ULN alla visita di studio 1 o 2 (screening); O
22. Ha un rapporto internazionale normalizzato >1,2 alla Visita di studio 1 o 2 (Screening) (criterio non applicabile per i pazienti in terapia anticoagulante).