Studie k hodnocení setanaxibu u pacientů s Alportovým syndromem

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku 12 až 40 let včetně, v době informovaného souhlasu/souhlasu. Pro místa v Evropské unii: Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku 18 až 40 let včetně, v době informovaného souhlasu;

2. Diagnostika Alportova syndromu genetickým testováním (dokumentovaná mutace v genu spojeném s Alportovým syndromem [tj. COL4A3, COL4A4 nebo COL4A5]);

   Poznámka: Výsledky genetických testů musí být k dispozici před zahájením dalších screeningových postupů. V případech, kdy výsledky genetického testování nejsou k dispozici, ale pacient pravděpodobně splní další kritéria pro zařazení a vyloučení a poskytl souhlas/souhlas, měl by být vzorek pro genetické testování zpracován lokálně a doba trvání screeningu může být prodloužena o dobu, po kterou trvá získat výsledky genetických testů. Všechna ostatní screeningová hodnocení musí být dokončena do 4 týdnů před randomizací.

3. Hmotnost ≥40 kg;
4. ochoten a schopen poskytnout informovaný souhlas (a souhlas, kde je to relevantní) v souladu s místními věkovými požadavky a splnit požadavky studie;

5. Pacientky ve fertilním věku musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce k zabránění otěhotnění po dobu ≥ 4 týdnů před randomizací a musí souhlasit s pokračováním přísné antikoncepce (jak je uvedeno v bodě 5c) až 90 dnů po poslední dávce hodnoceného léčivého přípravku (IMP) ;

   1. Pro účely této studie jsou ženy ve fertilním věku (WOCBP) definovány jako „plodné, po menarché a do postmenopauzy, pokud nejsou trvale sterilní. Mezi metody trvalé sterilizace patří hysterektomie, bilaterální salpingektomie a bilaterální ooforektomie“;
   2. Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. U pacientek, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii, ale mají podezření na menopauzu a méně než 12 měsíců amenoreu, bude při screeningu k potvrzení postmenopauzálního stavu vyžadována vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí; a

   3. Vysoce účinná antikoncepce je definována jako metody, které mohou při důsledném a správném používání dosáhnout míry selhání nižší než 1 % ročně. Tyto metody zahrnují následující:

      • Kombinovaná (obsahující estrogen a progestogen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální nebo transdermální);
      • Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční nebo implantovatelná);
      • Nitroděložní tělísko;
      • Intrauterinní systém uvolňující hormony;
      • Oboustranná okluze vejcovodů;
      • partner po vasektomii; a
      • Sexuální abstinence (zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studijní léčbou, tj. až 90 dnů po poslední dávce IMP). Spolehlivost sexuální abstinence je třeba hodnotit ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (kalendářní, symptotermální nebo postovulační metody), vysazení (coitus interruptus), pouze spermicidy a metoda laktační amenorey nejsou přijatelné metody antikoncepce.
6. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativní těhotenský test z moči na začátku/randomizaci před podáním dávky;
7. Pacienti mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku musí být ochotni používat kondom a vyžadovat, aby jejich partnerka používala vysoce účinnou metodu antikoncepce (jak je definováno v seznamu v kritériu zařazení 5c). Ženský a mužský kondom by se neměly používat společně. Tento požadavek začíná okamžikem informovaného souhlasu/souhlasu a končí 90 dnů po obdržení poslední dávky IMP;
8. Pacienti mužského pohlaví musí být ochotni nedarovat sperma a pacientky ve studii musí být ochotny nedarovat vajíčka od výchozího stavu do 90 dnů po poslední dávce IMP;
9. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 při studijní návštěvě 1 nebo 2, vypočítané v centrální laboratoři za použití vzorce pro spolupráci na epidemiologii chronického onemocnění ledvin (CKD-EPI) pro pacienty ve věku ≥18 let a revidovaného vzorce Schwartzova vzorce pro pacienty ve věku 12 až 17 let;
10. Proteinurie (poměr proteinů v moči ke kreatininu [UPCR] ≥90 mg/mmol [0,8 g/g]) při 2 po sobě jdoucích měřeních (24hodinový odběr moči), oddělených alespoň 2 týdny a vypočítaných centrální laboratoří;

11. Příjem maximální povolené dávky nebo maximální tolerované denní dávky inhibitoru angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEi) a/nebo blokátoru receptoru angiotenzinu II typu I (ARB), který byl stabilní po dobu nejméně 8 týdnů před udělením souhlasu/souhlasu; a Poznámka: Stabilní dávka je definována jako dávky v rozmezí 25 % dávky při randomizaci.

    Poznámka: Inhibitory sodíkového/glukózového kotransportéru 2 jsou povoleny za předpokladu, že byly podávány ve stejné dávce po dobu alespoň 8 týdnů před randomizací a jsou podávány ve stejné dávce během studie.

12. Systolický a diastolický krevní tlak ≤ 95. percentil, na základě věku a hmotnosti pacienta u pacientů ve věku 12 až 17 let nebo se systolickým krevním tlakem <130 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem <80 mmHg pro pacienty ve věku ≥18 let. Poznámka: U pacientů ve věku ≥18 let by mělo být alespoň 1 měření krevního tlaku během screeningu (návštěva studie 1 nebo 2) v rámci těchto limitů. Krevní tlak bude měřen po odpočinku v poloze na zádech po dobu minimálně 5 minut a bude měřen 3x s každým měřením s odstupem minimálně 1 minuty (nejnižší hodnota bude zaznamenána na elektronickém formuláři kazuistiky).

Kritéria vyloučení:

1. Probíhá chronická hemodialýza nebo peritoneální dialýza;
2. má v anamnéze transplantaci ledvin;
3. Má jiné příčiny chronického onemocnění ledvin (CKD) (i když ještě není na hemodialýze), včetně, ale bez omezení, jiných dědičných poruch vedoucích k CKD, diabetické nefropatie, hypertenzní nefropatie, lupusové nefritidy a nefropatie imunoglobulinu A;
4. byl léčen jakoukoli hodnocenou látkou do 12 týdnů od podpisu informovaného souhlasu/souhlasu nebo 5 poločasů hodnocené látky (pokud je znám), podle toho, co je delší, nebo od současného zařazení do intervenční klinické studie;
5. podstoupil předchozí léčbu setanaxibem;
6. Má známou malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu, s výjimkou bazocelulárního karcinomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže, in situ rakoviny děložního čípku, která prošla potenciálně kurativní terapií, nebo malignity léčené s kurativním záměrem a bez známé aktivní onemocnění ≥2 roky před první dávkou studovaného léku a nízké potenciální riziko recidivy;
7. Pozitivní screening léků v moči (pokud ne kvůli předepsanému užívání souběžné medikace, jak potvrdil zkoušející) při screeningu. Do studie mohou být zařazeni pacienti na stabilní udržovací léčbě metadonem nebo buprenorfinem po dobu alespoň 6 měsíců před screeningovou návštěvou 1. Léčivé konopí a kanabidiolové produkty nejsou vyloučeny a mohou být povoleny, pokud jsou předpis a diagnóza přezkoumány a schváleny zkoušejícím;
8. Má aktivní infekci HIV nebo akutní nebo chronickou infekci hepatitidy B nebo C potvrzenou Screeningem;
9. podstoupil chirurgický zákrok (např. bypass žaludku) nebo zdravotní stav, který by mohl významně ovlivnit vstřebávání léků (podle posouzení zkoušejícího);
10. má pozitivní těhotenský test při studijní návštěvě 2 (screening) a/nebo studijní návštěvě 3 (den 1) (pouze WOCBP) nebo kojí; Poznámka: Pokud má randomizovaná pacientka pozitivní těhotenský test při návštěvě studie 3 (den 1), bude považována za pacientku, která byla stažena z důvodu nebezpečenství.
11. má důkaz o kterékoli z následujících abnormalit srdečního vedení při screeningu nebo 1. dni: interval QTc Fridericia > 450 milisekund u pacientů mužského pohlaví nebo > 470 milisekund u pacientů žen nebo interval PR ≥ 220 milisekund; Poznámka: Pacienti s atrioventrikulární blokádou druhého nebo třetího stupně mají být vyloučeni.
12. má v anamnéze aplastickou anémii nebo jakoukoli aktuální výraznou anémii, definovanou jako hemoglobin <10,0 g/dl;
13. má hormon stimulující štítnou žlázu vyšší než horní limit normy (ULN) při screeningu;
14. má jakoukoli laboratorní abnormalitu nebo stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl narušit nebo ohrozit pacientovu léčbu, hodnocení nebo dodržování protokolu a/nebo postupů studie;
15. Má jakýkoli jiný stav, který podle názoru zkoušejícího představuje riziko nebo kontraindikaci pro účast pacienta ve studii nebo který by mohl narušovat cíle studie, provádění nebo hodnocení;
16. Používá léky, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory cytochromu P450 3A4 (itrakonazol, lopinavir/itonavir, telaprevir, klarithromycin, ritonavir, ketokonazol, indinavir/ritonavir, conivaptan a vorikonazol) nebo silné uridinové 5'-didukyltransferázy 9 inhibitory kyseliny glukuronové a glukuronA. a rifampicin) během 21 dnů před podáním studovaného léčiva;
17. Má známé psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie, podstatně zvyšovaly riziko vzniku nežádoucích příhod (AE) nebo ohrožovaly schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas/souhlas;
18. Má známou přecitlivělost nebo intoleranci na setanaxib nebo na kteroukoli z jeho pomocných látek;
19. Má v anamnéze chronické onemocnění jater (např. primární biliární cholangitida, alkoholické onemocnění jater, chronická virová hepatitida včetně hepatitidy B a C, nealkoholické ztučnění jater a hemochromatóza);
20. má plazmatickou alaninaminotransferázu a/nebo aspartátaminotransferázu >3 x ULN při studijní návštěvě 1 nebo 2 (screening);
21. má celkový bilirubin >2 x ULN při studijní návštěvě 1 nebo 2 (screening); nebo
22. Má mezinárodní normalizovaný poměr >1,2 při studijní návštěvě 1 nebo 2 (skríning) (kritérium není použitelné pro pacienty na antikoagulační léčbě).