En studie for å evaluere Setanaxib hos pasienter med Alports syndrom

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige pasienter i alderen 12 til 40 år inklusive, på tidspunktet for informert samtykke/samtykke. For nettsteder i EU: Mannlige eller kvinnelige pasienter i alderen 18 til 40 år, inkludert, på tidspunktet for informert samtykke;

2. Diagnose av Alports syndrom ved genetisk testing (dokumentert mutasjon i et gen assosiert med Alports syndrom [dvs. COL4A3, COL4A4 eller COL4A5]);

   Merk: Genetiske testresultater skal være tilgjengelige før andre screeningprosedyrer igangsettes. I tilfeller der genetiske testresultater ikke er tilgjengelige, men pasienten sannsynligvis oppfyller de andre inklusjons- og eksklusjonskriteriene og har gitt samtykke/samtykke, bør en prøve for genetisk testing behandles lokalt og screeningsperiodens varighet kan forlenges med tiden den tar for å motta de genetiske testresultatene. Alle andre screeningsvurderinger må fullføres innen 4 uker før randomisering.

3. Vekt ≥40 kg;
4. Villig og i stand til å gi informert samtykke (og samtykke, der det er aktuelt), i samsvar med lokale alderskrav, og for å overholde kravene til studien;

5. Kvinnelige pasienter i fertil alder må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode for å forhindre graviditet i ≥4 uker før randomisering og må godta å fortsette streng prevensjon (som spesifisert i 5c) inntil 90 dager etter siste dose av forsøksmedisin (IMP). ;

   1. For formålet med denne studien er kvinner i fertil alder (WOCBP) definert som "fertile, etter menarche og inntil de blir postmenopausale med mindre de er permanent sterile. Permanente steriliseringsmetoder inkluderer hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi";
   2. Postmenopausal tilstand er definert som ingen menstruasjon på 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Hos kvinnelige pasienter som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi, men med mistanke om overgangsalder og mindre enn 12 måneder med amenoré, vil et høyt follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå i postmenopausal området være nødvendig ved screening for å bekrefte en postmenopausal tilstand; og

   3. Svært effektiv prevensjon er definert som metoder som kan oppnå en feilrate på mindre enn 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig. Disse metodene inkluderer følgende:

      • Kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oral, intravaginal eller transdermal);
      • Hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning (oral, injiserbar eller implanterbar);
      • Intrauterin enhet;
      • Intrauterint hormonfrigjørende system;
      • Bilateral tubal okklusjon;
      • Vasektomisert partner; og
      • Seksuell avholdenhet (avstå fra heteroseksuelt samleie under hele risikoperioden forbundet med studiebehandlingene, dvs. opptil 90 dager etter siste dose IMP). Påliteligheten av seksuell avholdenhet må vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (kalender-, symptotermiske eller post-ovulationsmetoder), abstinenser (coitus interruptus), kun sæddrepende midler og laktasjonsamenorémetoder er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
6. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest ved baseline/Randomisering før dosering;
7. Mannlige pasienter med kvinnelige partnere i fertil alder må være villige til å bruke kondom og kreve at partneren bruker en svært effektiv prevensjonsmetode (som definert i listen i inklusjonskriterium 5c). Kvinnekondom og mannlig kondom skal ikke brukes sammen. Dette kravet begynner på tidspunktet for informert samtykke/samtykke og slutter 90 dager etter mottak av siste dose IMP;
8. Mannlige pasienter må være villige til ikke å donere sæd og kvinnelige pasienter må være villige til ikke å donere egg fra baseline før 90 dager etter siste dose IMP;
9. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 ved studiebesøk 1 eller 2, beregnet ved sentrallaboratoriet ved å bruke formelen Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) for pasienter ≥18 år og den reviderte Schwartz-formelen for pasienter 12 til 17 år;
10. Proteinuri (urinprotein til kreatinin-forhold [UPCR] ≥90 mg/mmol [0,8 g/g]) ved 2 påfølgende målinger (24-timers urinprøvetaking), atskilt med minst 2 uker og beregnet av sentrallaboratoriet;

11. Mottak av maksimal tillatt dose eller maksimal tolerert daglig dose av en angiotensin-konverterende enzymhemmer (ACEi) og/eller angiotensin II type I reseptorblokker (ARB) som har vært stabil i minst 8 uker før samtykke/samtykke; og Merk: En stabil dose er definert som doser innenfor 25 % av dosen ved randomisering.

    Merk: Natrium/glukose co-transporter 2-hemmere er tillatt forutsatt at de har blitt gitt i samme dose i minst 8 uker før randomisering og gis i samme dose under studien.

12. Systolisk og diastolisk blodtrykk ≤95. persentil, basert på pasientens alder og vekt for pasienter 12 til 17 år eller med <130 mmHg systolisk blodtrykk eller <80 mmHg diastolisk blodtrykk for pasienter ≥18 år. Merk: For pasienter ≥18 år bør minst 1 blodtrykksmåling under screening (studiebesøk 1 eller 2) være innenfor disse grensene. Blodtrykket vil bli målt etter å ha hvilet i ryggleie i minst 5 minutter og vil bli målt 3 ganger med hver måling atskilt med minst 1 minutt (den laveste verdien vil bli registrert på elektronisk saksrapportskjema).

Ekskluderingskriterier:

1. Har pågående kronisk hemodialyse eller peritonealdialyse;
2. Har en historie med nyretransplantasjon;
3. Har andre årsaker til kronisk nyresykdom (selv om den ikke er i hemodialyse ennå), inkludert men ikke begrenset til andre arvelige lidelser som fører til kronisk nyresykdom, diabetisk nefropati, hypertensiv nefropati, lupus nefropati og immunglobulin A nefropati;
4. Har blitt behandlet med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 12 uker etter signering av informert samtykke/samtykke eller 5 halveringstider for undersøkelsesmidlet (hvis kjent), avhengig av hva som er lengst, eller nåværende registrering i en intervensjonell klinisk studie;
5. Har hatt tidligere behandling med setanaxib;
6. Har kjent malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling, med unntak av basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, eller malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥2 år før den første dosen av studiemedikamentet og med lav potensiell risiko for tilbakefall;
7. Positiv urinlegemiddelscreening (hvis ikke på grunn av reseptbelagt bruk av samtidig medisin, som bekreftet av etterforskeren) ved screening. Pasienter på stabil vedlikeholdsbehandling med metadon eller buprenorfin i minst 6 måneder før screeningbesøk 1 kan inkluderes i studien. Medisinske cannabis- og cannabidiolprodukter er ikke ekskluderende og kan tillates hvis resepten og diagnosen er gjennomgått og godkjent av etterforskeren;
8. Har en aktiv HIV-infeksjon eller akutt eller kronisk hepatitt B- eller C-infeksjon, bekreftet ved screening;
9. Har hatt en operasjon (f.eks. gastrisk bypass) eller medisinsk tilstand som kan påvirke absorpsjon av medisiner betydelig (som bedømt av etterforskeren);
10. Har en positiv graviditetstest ved studiebesøk 2 (screening) og/eller studiebesøk 3 (dag 1) (kun WOCBP) eller ammer; Merk: Hvis en randomisert pasient har en positiv graviditetstest ved studiebesøk 3 (dag 1), vil de bli ansett som en pasient som er trukket tilbake av ikke-sikkerhetsmessige årsaker.
11. Har tegn på noen av følgende hjerteledningsavvik ved screening eller dag 1: et QTc Fridericia-intervall >450 millisekunder for mannlige pasienter eller >470 millisekunder for kvinnelige pasienter, eller et PR-intervall ≥220 millisekunder; Merk: Pasienter med andre eller tredje grads atrioventrikulær blokkering skal ekskluderes.
12. Har en historie med aplastisk anemi, eller en hvilken som helst markert anemi, definert som hemoglobin <10,0 g/dL;
13. Har skjoldbruskkjertelstimulerende hormon større enn øvre normalgrense (ULN) ved screening;
14. Har en laboratorieavvik eller tilstand som etter etterforskerens mening kan forstyrre eller kompromittere en pasients behandling, vurdering eller overholdelse av protokollen og/eller studieprosedyrene;
15. har andre forhold som, etter etterforskerens mening, utgjør en risiko eller kontraindikasjon for pasientens deltakelse i studien, eller som kan forstyrre studiens mål, oppførsel eller evaluering;
16. Bruker medisiner som er kjent for å være potente cytokrom P450 3A4-hemmere (itrakonazol, lopinavir/itonavir, telaprevir, klaritromycin, ritonavir, ketokonazol, indinavir/ritonavir, conivaptan og vorikonazol) eller potente uridin 5'-inferase-difosfosfosfo-g-9-inferase-difosfosfo-g-9-inferase-inferaser og rifampicin) innen 21 dager før studiemedikamentadministrasjon;
17. Har kjent psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelsen av studiekravene, øke risikoen for å pådra seg uønskede hendelser (AE) betydelig eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke/samtykke;
18. Har kjent overfølsomhet eller intoleranse overfor setanaxib eller noen av dets hjelpestoffer;
19. Har en historie med kronisk leversykdom (f.eks. primær biliær kolangitt, alkoholisk leversykdom, kronisk viral hepatitt inkludert hepatitt B og C, ikke-alkoholisk fettleversykdom og hemokromatose);
20. Har plasmaalaninaminotransferase og/eller aspartataminotransferase >3 x ULN ved studiebesøk 1 eller 2 (screening);
21. Har total bilirubin >2 x ULN ved studiebesøk 1 eller 2 (screening); eller
22. Har internasjonalt normalisert forhold >1,2 ved studiebesøk 1 eller 2 (screening) (kriteriet ikke aktuelt for pasienter på antikoagulantbehandling).