Tutkimus intratumoraalisen L19IL2:n tai L19TNF:n tai L19IL2/L19TNF:n tehosta yhdessä pembrolitsumabin kanssa ei-leikkauskelpoisilla melanoomapotilailla (INTACT/MeRCI)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osallistuja (tai tarvittaessa laillisesti hyväksyttävä edustaja) antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen kokeeseen.
2. Olla vähintään 18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
3. Osallistuja, jolla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ei-leikkauskelvoton metastaattinen melanooma vaiheessa III B, C, D tai IV M1a (AJCC 8. painos). Potilaat, joilla on vaiheen IVM1b, M1c ja M1d oligometastaattinen sairaus [enintään 10 leesiota yhteensä mukaan lukien keuhkot, maksa, luut tai aivot, imusolmukkeiden kanssa tai ilman], ovat kelvollisia. Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​tai nopeasti laajenevia/verenvuotoja aivovaurioita, ei kuitenkaan suljeta pois. Myös potilaat, joilla on akral lentiginous melanooma, ovat kelvollisia. Yksityiskohtaiset tiedot aiemmista hoidoista ja sairaustaakasta on oltava saatavilla tutkimukseen tullessa.

4. Potilailla on oltava vahvistettu primaarinen resistenssi tai hankittu resistenssi monoklonaalisella anti-PD1/L1-vasta-aineella (mAb) hoidettaessa joko monoterapiana tai yhdessä muiden tarkistuspisteestäjien tai muiden hoitojen kanssa. PD-1-hoidon eteneminen määritellään täyttämällä kaikki seuraavat kriteerit: a.) Hän on saanut vähintään 2 annosta hyväksyttyä anti-PD-1/L1-mAb:tä.

   b.) On osoittanut taudin etenemistä (PD) PD-1/L1:n jälkeen RECIST v1.1:n määrittelemällä tavalla. Alkuperäiset todisteet PD:stä on vahvistettava toisella arvioinnilla, joka on vähintään neljä viikkoa ensimmäisen dokumentoidun PD:n päivämäärästä, jos kliininen eteneminen ei ole nopeaa. c.) Progressiivinen sairaus on dokumentoitu 12 viikon sisällä viimeisestä anti-PD-1/L1-mAb-annoksesta.

   i. Progressiivinen sairaus määritetään iRECISTin mukaan. ii. Tämän päätöksen tekee tutkija. Kun PD on vahvistettu, PD-dokumentaation alkuperäinen päivämäärä katsotaan taudin etenemispäivämääräksi.

5. Potilaat, joilla on BRAF-mutaatio ja jotka ovat saaneet BRAF/MEK-inhibiittoria (tai kieltäytyneet BRAF/MEK-estäjistä) ja saaneet sen jälkeen anti-PD1-hoitoa, jotka osoittavat vastustuskykyä tällaiselle immunoterapialle, ovat kelvollisia osallistumaan tutkimukseen. Anti-PD1-immunoterapian on oltava viimeinen hoito, jonka potilas on saanut ennen satunnaistamista.
6. Tukikelpoisilla koehenkilöillä on oltava mitattavissa oleva sairaus (RECIST v1.1:n mukaan), jonka paikallinen tutkija/radiologi on arvioinut. Leesiot, jotka sijaitsevat aiemmin säteilytetyllä alueella, katsotaan mitattavissa oleviksi, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä. Tukikelpoisten koehenkilöiden on oltava ehdokkaana intraleesionaaliseen hoitoon, jos heillä on vähintään yksi injektoitava ihon, ihonalaisen tai solmukohtaisen metastaattinen melanoomaleesio (pisin halkaisijaltaan ≥ 5 mm) tai useita injektoivia leesioita, joiden yhteenlaskettu halkaisija on ≥ 5 mm.
7. Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana, ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy: a.) Ei hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP) b.) WOCBP, joka suostuu noudattamaan ehkäisyohjeita hoidon aikana ja vähintään 120 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. WOCBP:tä on käytettävä ilmoitetun ajan erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä. WOCBP ja tehokkaat ehkäisymenetelmät määritellään Lääkevirastojen kliinisten tutkimusten edistämisryhmän johtajan "suosituksissa ehkäisyyn ja raskaustestaukseen kliinisissä tutkimuksissa", jotka sisältävät esimerkiksi vain progesteronin tai yhdistelmän (estrogeeni- ja progesteroni- sisältävät) hormonaalista ehkäisyä, joka liittyy ovulaation estoon, kohdunsisäiset laitteet, kohdunsisäiset hormoneja vapauttavat järjestelmät, molemminpuolinen munanjohtimien tukos, vasektomoitu kumppani tai seksuaalinen pidättyvyys. Raskaustesti toistetaan turvallisuuskäynnillä (vain WOCBP).

8. ovat toimittaneet arkistoidun kasvainkudosnäytteen tai äskettäin hankitun ydin- tai leikkausbiopsian kasvainvauriosta, jota ei ole aiemmin säteilytetty. Formaliinikiinnitetyt, parafiiniin upotetut (FFPE) kudoslohkot ovat parempia kuin objektilasit. Äskettäin saadut biopsiat ovat parempia kuin arkistoitu kudos.

   Huomautus: Jos toimitat värjäämättömiä leikattuja objektilaseja, juuri leikatut objektilasit tulee toimittaa testauslaboratorioon 14 päivän kuluessa objektilasien leikkauspäivästä (kasvainkudoksen toimittamista koskevat tiedot löytyvät menettelyohjeesta).

9. Sinulla on Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0–1.
10. Heillä on riittävä elimen toiminta seuraavan taulukon mukaisesti. Näytteet on kerättävä 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
11. Pystyy toimittamaan ydin- tai leikkausimusolmukebiopsia biomarkkerianalyysiä varten arkistosta tai äskettäin saadusta seulontabiopsiasta. Lisäksi osallistujat voivat antaa lisäbiopsian viikolla 18 ja taudin etenemisen vuoksi keskeyttämisen yhteydessä
12. Dokumentoitu negatiivinen testi HIV:lle, HBV:lle ja HCV:lle. HBV-serologiaa varten tarvitaan HBsAg:n ja anti-HBcAg Ab:n määritys. Potilailla, joilla on serologia, joka dokumentoi aiemman HBV-altistuksen (esim. anti-HBsAg ja/tai anti-HBc Ab) negatiivinen seerumin HBV-DNA-testi vaaditaan myös.
13. Kaikkien aikaisempien hoitojen akuuttien toksisten vaikutusten (lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja vitiligoa) on oltava ratkaistu National Cancer Instituten (NCI) yleisten haitallisten tapahtumien terminologiakriteerien (CTCAE) mukaisesti (v. 5.0) Arvosana ≤ 1 tai lähtötaso, ellei yllä ole toisin määritelty. Huomautus: Osallistujat, joilla on ≤-asteen β neuropatia, voivat olla kelvollisia. Osallistujat, joilla on hormonaalisia haittavaikutuksia aste ≤β ja jotka tarvitsevat hoitoa tai hormonikorvausta, voivat olla kelvollisia. Huomautus: Jos osallistujalla oli suuri leikkaus, osallistujan on oltava toipunut riittävästi toimenpiteestä ja/tai leikkauksen aiheuttamista komplikaatioista ennen tutkimusintervention aloittamista.
14. Tarkistuspisteen salpaukseen liittyvät haittavaikutukset (mukaan lukien immuunipuolustukseen liittyvät haittavaikutukset) on hävinnyt kokonaan, eikä näitä haittavaikutuksia ole hoidettu vähintään 4 viikkoon ennen ilmoittautumista.
15. Ei aiempia vakavia immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia aikaisemmasta immuunitarkastuspisteen salpaushoidosta (CTCAE-aste 4; CTCAE-aste 3, joka vaatii hoitoa > 4 viikkoa).
16. Miespotilaiden, joilla on WOCBP-kumppaneita, on suostuttava käyttämään samanaikaisesti kahta hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (esim. spermisidigeeli plus kondomi) seulonnasta kolmeen kuukauteen viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen. Lisäksi miespuolisen osallistujan tulee pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta hoitojakson aikana.
17. Halu ja kyky noudattaa sovittuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia ja muita opiskelutoimenpiteitä.

Poissulkemiskriteerit:

Osallistujat suljetaan pois tutkimuksesta, jos jokin seuraavista kriteereistä täyttyy:

Lääketieteelliset olosuhteet

1. Potilaat, joilla on yhteensä yli 10 etäistä melanoomaleesiota keuhkoissa, maksassa, luussa tai aivoissa. Potilaat, joilla on oireellisia tai nopeasti laajenevia/verenvuotoja aivovaurioita, eivät kuulu tähän.

2. Uveaalinen melanooma tai limakalvomelanooma tai melanooma, jolla on tuntematon primaarinen melanooma.

   Raskauden poissulkeminen

3. WOCBP, jolla on positiivinen virtsaraskaustesti (72 tunnin sisällä) ennen hoitoa. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.

   Aikaisempi/samaaikainen hoito

4. on saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai yhteisestä T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX 40, CD137 ), ja hänen hoitonsa keskeytettiin asteen 3 tai korkeamman irAE:n vuoksi.
5. Hän on saanut aikaisempaa systeemistä syöpähoitoa, mukaan lukien tutkimusaineet, tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: Osallistujat, jotka ovat siirtyneet tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua niin kauan kuin on kulunut 4 viikkoa edellisen tutkimusaineen viimeisestä annoksesta.
6. on saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta tai hänellä on ollut säteilykeuhkotulehdus. Huomautus: Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista, eivätkä he tarvitse kortikosteroideja. Yhden viikon pesu on sallittu palliatiivisessa säteilyssä (≤β viikon sädehoito) muihin kuin keskushermostosairauksiin.
7. Hänelle on tehty aiemmin allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto viimeisen 5 vuoden aikana. (Osallistut, joille on tehty elinsiirto yli 5 vuotta sitten, ovat kelpoisia niin kauan kuin heillä ei ole GVHD:n oireita).
8. Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.

9. On saanut eläviä eläviä tai eläviä heikennettyjä rokotteita 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja tutkimukseen osallistumisen aikana. Huomautus: Tapetut rokotteet ovat sallittuja. Huomautus: Kaikki tietyssä maassa lisensoidut COVID-19-rokotteet (mukaan lukien hätäkäyttöön tarkoitetut) ovat sallittuja tutkimuksessa, kunhan ne ovat mRNA-rokotteita, adenovirusrokotteita tai inaktivoituja rokotteita. Näitä rokotteita käsitellään kuten mitä tahansa muuta samanaikaista hoitoa. Tutkimusrokotteet (eli ne, joita ei ole lisensoitu tai hyväksytty hätäkäyttöön) eivät ole sallittuja.

   Diagnostiset arvioinnit

10. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia vuorokaudessa) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
11. Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisen kahden (2) vuoden aikana. Huomautus: Osallistujia, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä, pinnalliset virtsarakon kasvaimet (Ta, Tis & T1), toinen primaarinen melanooma in situ tai karsinooma in situ, jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa, ei suljeta pois.
12. Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja, eli ilman etenemisen todisteita vähintään 4 viikon ajan toistuvalla kuvantamisella (huomaa, että uusintakuvaus tulisi suorittaa tutkimusseulonnan aikana), kliinisesti stabiileja ja ilman steroidihoitoa. vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
13. Hänellä on vakava yliherkkyys (≥ luokka γ) pembrolitsumabille ja/tai jollekin sen apuaineelle tai (immuno)sytokiineille IL2, TNF ja/tai jollekin sen apuaineista

14. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö).

    Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu.

15. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkosairaus / interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkotulehdus / interstitiaalinen keuhkosairaus.
16. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
17. Hänellä on historia tai nykyinen näyttö mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta tai muusta seikasta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia tai häiritä osallistujan osallistumista tutkimukseen koko keston ajan siten, että se ei ole parhaan edun mukaista osallistujan osallistumista hoitavan tutkijan mielestä.
18. Hänellä on tunnettu psykiatrinen tai päihdehäiriö, joka häiritsee osallistujan kykyä tehdä yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten mukaisesti.
19. Aikaisempi ilmoittautuminen ja satunnaistaminen samassa tutkimuksessa.