Estudo da eficácia de L19IL2 intratumoral ou L19TNF ou L19IL2/L19TNF, em combinação com pembrolizumabe, em pacientes com melanoma irressecável (INTACT/MeRCI)

Critério de inclusão:

1. O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
2. Ter > ou igual a 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
3. Participante com diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de melanoma metastático irressecável no estágio III B, C, D ou IV M1a (AJCC 8ª ed.). Pacientes com doença oligometastática em estágio IVM1b, M1c e M1d [até 10 lesões no total, incluindo pulmão, fígado, osso ou cérebro, com ou sem envolvimento de linfonodos], são elegíveis. No entanto, pacientes com lesões cerebrais sintomáticas ou que aumentam/sangram rapidamente são excluídos. Pacientes com melanoma lentiginoso acral também são elegíveis. Informações detalhadas sobre terapias anteriores e carga da doença no início do estudo devem estar disponíveis.

4. Os pacientes devem ter resistência primária confirmada ou adquirida resistência no tratamento com um anticorpo monoclonal anti-PD1/L1 (mAb) administrado como monoterapia ou em combinação com outros inibidores de checkpoint ou outras terapias. A progressão do tratamento PD-1 é definida pelo cumprimento de todos os seguintes critérios: a.) Recebeu pelo menos 2 doses de um mAb anti-PD-1/L1 aprovado.

   b.) Demonstrou progressão da doença (PD) após PD-1/L1 conforme definido por RECIST v1.1. A evidência inicial de DP deve ser confirmada por uma segunda avaliação não inferior a quatro semanas a partir da data da primeira DP documentada, na ausência de rápida progressão clínica. c.) A doença progressiva foi documentada dentro de 12 semanas a partir da última dose de mAb anti-PD-1/L1.

   eu. A doença progressiva é determinada de acordo com o iRECIST. ii. Essa determinação é feita pelo investigador. Assim que a DP for confirmada, a data inicial da documentação da DP será considerada a data da progressão da doença.

5. Pacientes portadores da mutação BRAF que receberam inibição de BRAF/MEK (ou recusaram inibidores de BRAF/MEK) e receberam posteriormente terapia anti-PD1 mostrando resistência a tal imunoterapia são elegíveis para o estudo. A imunoterapia anti-PD1 deve ser a última terapia recebida pelo paciente antes da randomização.
6. Os indivíduos elegíveis devem ter doença mensurável (de acordo com RECIST v1.1) conforme avaliado pelo investigador/radiologia do centro local. Lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões. Os indivíduos elegíveis devem ser candidatos à terapia intralesional com pelo menos uma lesão de melanoma metastático cutâneo, subcutâneo ou nodal injetável (≥ 5 mm no diâmetro mais longo) ou com múltiplas lesões injetáveis ​​​​que no agregado tenham um diâmetro ≥ 5 mm.
7. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentando e se aplicar pelo menos uma das seguintes condições: a.) Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) b.) Um WOCBP que concorda em seguir as orientações contraceptivas durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo. O WOCBP deve usar durante o período indicado métodos contraceptivos altamente eficazes. WOCBP e métodos contraceptivos eficazes são definidos pelas "Recomendações para contracepção e testes de gravidez em ensaios clínicos" emitidas pelo Grupo de Facilitação de Ensaios Clínicos do Chefe das Agências de Medicina e que incluem, por exemplo, progesterona apenas ou combinada (estrogênio e progesterona- contendo) contracepção hormonal associada à inibição da ovulação, dispositivos intrauterinos, sistemas intrauterinos de liberação de hormônios, oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado ou abstinência sexual. O teste de gravidez será repetido na visita de segurança (somente WOCBP).

8. Fornecer amostra de tecido tumoral de arquivo ou biópsia central ou excisional recém-obtida de uma lesão tumoral não irradiada anteriormente. Blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferidos às lâminas. Biópsias recém-obtidas são preferidas aos tecidos arquivados.

   Observação: Se forem enviadas lâminas cortadas não coradas, as lâminas recém-cortadas devem ser enviadas ao laboratório de testes no prazo de 14 dias a partir da data em que as lâminas foram cortadas (detalhes relativos ao envio do tecido tumoral podem ser encontrados no Manual de Procedimentos).

9. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
10. Ter função orgânica adequada conforme definido na tabela a seguir. As amostras devem ser coletadas dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo.
11. Ser capaz de fornecer uma biópsia de linfonodo central ou excisional para análise de biomarcadores de um arquivo ou biópsia recém-obtida na triagem. Além disso, os participantes podem realizar biópsia adicional na semana 18 e no momento da descontinuação devido à progressão
12. Teste negativo documentado para HIV, HBV e HCV. Para sorologia para HBV é necessária a determinação de HBsAg e anti-HBcAg Ab. Em pacientes com sorologia documentando exposição prévia ao VHB (por ex. anti-HBsAg e/ou anti-HBc Ab) também é necessário um teste sérico negativo de HBV-DNA.
13. Todos os efeitos tóxicos agudos (excluindo alopecia e vitiligo) de qualquer terapia anterior devem ter sido resolvidos de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) do National Cancer Institute (NCI) (v. 5.0) Grau ≤ 1 ou linha de base, a menos que especificado de outra forma acima. Nota: Participantes com neuropatia ≤Grau β podem ser elegíveis. Participantes com EAs endócrinos de Grau ≤β que requerem tratamento ou reposição hormonal podem ser elegíveis. Nota: Se o participante passou por uma cirurgia de grande porte, o participante deve ter se recuperado adequadamente do procedimento e/ou de quaisquer complicações da cirurgia antes de iniciar a intervenção do estudo.
14. Resolução total dos efeitos adversos relacionados à terapia de bloqueio de ponto de verificação (incluindo efeitos adversos relacionados ao sistema imunológico) e nenhum tratamento para esses EAs por pelo menos 4 semanas antes do momento da inscrição.
15. Sem histórico de efeitos adversos graves relacionados ao sistema imunológico devido à terapia anterior de bloqueio do ponto de controle imunológico (CTCAE Grau 4; CTCAE Grau 3 requerendo tratamento> 4 semanas).
16. Pacientes do sexo masculino com parceiros WOCBP devem concordar em usar simultaneamente dois métodos contraceptivos aceitáveis ​​(ou seja, gel espermicida mais preservativo) desde a triagem até três meses após a última administração do medicamento do estudo. Além disso, o participante do sexo masculino deve abster-se de doar esperma durante o período de tratamento.
17. Disponibilidade e capacidade para cumprir as visitas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

Os participantes serão excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

Condições médicas

1. Pacientes com mais de 10 lesões de melanoma distantes no pulmão, fígado, osso ou cérebro combinados. Pacientes com lesões cerebrais sintomáticas ou que aumentam/sangram rapidamente são excluídos.

2. Melanoma uveal ou melanoma da mucosa ou melanoma com primário desconhecido.

   Exclusão de gravidez

3. Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo (dentro de 72 horas) antes do tratamento. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste sérico de gravidez.

   Terapia Prévia/Concomitante

4. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibidor (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137 ), e foi descontinuado desse tratamento devido a um irAE de Grau 3 ou superior.
5. Recebeu terapia anticâncer sistêmica anterior, incluindo agentes experimentais, ou usou um dispositivo experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo. Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo investigacional podem participar desde que tenham se passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.
6. Recebeu radioterapia anterior dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo ou teve histórico de pneumonite por radiação. Nota: Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação e não necessitar de corticosteróides. Um intervalo de 1 semana é permitido para radiação paliativa (≤β semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
7. Foi submetido a transplante alogênico prévio de células-tronco hematopoiéticas nos últimos 5 anos. (Os participantes que fizeram um transplante há mais de 5 anos são elegíveis, desde que não apresentem sintomas de GVHD).
8. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.

9. Recebeu vacinas vivas ou vivas atenuadas nos 30 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo e durante a participação no estudo. Nota: Vacinas mortas são permitidas. Nota: Qualquer vacina contra a COVID-19 licenciada (inclusive para uso emergencial) em um determinado país é permitida no estudo, desde que sejam vacinas de mRNA, vacinas adenovirais ou vacinas inativadas. Estas vacinas serão tratadas como qualquer outra terapia concomitante. Vacinas experimentais (ou seja, aquelas não licenciadas ou aprovadas para uso emergencial) não são permitidas.

   Avaliações diagnósticas

10. Tem diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia esteróide sistêmica crônica (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
11. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou que necessitou de tratamento ativo nos últimos dois (2) anos. Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, tumores superficiais da bexiga (Ta, Tis e T1), segundo melanoma primário in situ ou carcinoma in situ, que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.
12. Tem metástases ativas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagens (observe que a repetição de imagens deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estáveis ​​e sem necessidade de tratamento com esteróides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
13. Tem hipersensibilidade grave (≥Grau γ) ao pembrolizumabe e/ou qualquer um de seus excipientes, ou às (imuno)citocinas IL2, TNF e/ou qualquer um de seus excipientes

14. Tem uma doença autoimune ativa que necessitou de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores).

    A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.

15. Tem histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonite/doença pulmonar intersticial atual.
16. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
17. Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial, ou outra circunstância que possa confundir os resultados do estudo ou interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo, de modo que não seja do melhor interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
18. Tem um transtorno psiquiátrico ou de abuso de substâncias conhecido que possa interferir na capacidade do participante de cooperar com os requisitos do estudo.
19. Inscrição prévia e randomização neste mesmo estudo.