Estudio de la eficacia de L19IL2 o L19TNF o L19IL2/L19TNF intratumoral, en combinación con pembrolizumab, en pacientes con melanoma irresecable (INTACT/MeRCI)

Criterios de inclusión:

1. El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) proporciona su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
2. Tener > o igual a 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
3. Participante con diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de melanoma metastásico irresecable en estadio III B, C, D o IV M1a (AJCC 8ª ed.). Son elegibles los pacientes con enfermedad oligometastásica en estadio IVM1b, M1c y M1d [hasta 10 lesiones en conjunto que incluyen pulmón, hígado, hueso o cerebro, con o sin afectación de los ganglios linfáticos]. Sin embargo, se excluyen los pacientes con lesiones cerebrales sintomáticas o que aumentan o sangran rápidamente. Los pacientes con melanoma lentiginoso acral también son elegibles. Debe estar disponible información detallada sobre terapias previas y la carga de enfermedad al ingresar al estudio.

4. Los pacientes deben tener resistencia primaria confirmada o resistencia adquirida al tratamiento con un anticuerpo monoclonal (mAb) anti-PD1/L1 administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias. La progresión del tratamiento con PD-1 se define cumpliendo todos los criterios siguientes: a.) Ha recibido al menos 2 dosis de un mAb anti-PD-1/L1 aprobado.

   b.) Ha demostrado progresión de la enfermedad (EP) después de PD-1/L1 según lo definido por RECIST v1.1. La evidencia inicial de EP debe ser confirmada mediante una segunda evaluación no menos de cuatro semanas después de la fecha de la primera EP documentada, en ausencia de una progresión clínica rápida. c.) Se ha documentado enfermedad progresiva dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de mAb anti-PD-1/L1.

   i. La enfermedad progresiva se determina según iRECIST. ii. Esta determinación la toma el investigador. Una vez que se confirma la EP, la fecha inicial de la documentación de la EP se considerará la fecha de progresión de la enfermedad.

5. Los pacientes que albergan la mutación BRAF que recibieron inhibición de BRAF/MEK (o rechazaron los inhibidores de BRAF/MEK) y posteriormente recibieron terapia anti-PD1 que muestra resistencia a dicha inmunoterapia son elegibles para el estudio. La inmunoterapia anti-PD1 debe ser la última terapia que reciba el paciente antes de la aleatorización.
6. Los sujetos elegibles deben tener una enfermedad medible (según RECIST v1.1) según la evaluación del investigador/radiología del sitio local. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran mensurables si se ha demostrado progresión en dichas lesiones. Los sujetos elegibles deben ser candidatos para la terapia intralesional con al menos una lesión de melanoma metastásico cutáneo, subcutáneo o ganglionar inyectable (≥ 5 mm en su diámetro más largo) o con múltiples lesiones inyectables que en conjunto tengan un diámetro de ≥ 5 mm.
7. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada ni amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones: a.) No es una mujer en edad fértil (WOCBP) b.) Un WOCBP que acepta seguir las pautas anticonceptivas durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. WOCBP debe estar utilizando durante el período indicado métodos anticonceptivos altamente efectivos. WOCBP y los métodos anticonceptivos eficaces se definen en las "Recomendaciones para la anticoncepción y las pruebas de embarazo en ensayos clínicos" emitidas por el Grupo de Facilitación de Ensayos Clínicos del Jefe de Agencias de Medicina y que incluyen, por ejemplo, progesterona sola o combinada (estrógeno y progesterona). que contienen) anticoncepción hormonal asociada con la inhibición de la ovulación, dispositivos intrauterinos, sistemas liberadores de hormonas intrauterinos, oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada o abstinencia sexual. La prueba de embarazo se repetirá en la visita de seguridad (solo WOCBP).

8. Haber proporcionado una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral que no se haya irradiado previamente. Se prefieren los bloques de tejido fijados con formalina e incluidos en parafina (FFPE) a los portaobjetos. Se prefieren las biopsias recién obtenidas al tejido archivado.

   Nota: Si se envían portaobjetos cortados sin teñir, los portaobjetos recién cortados deben enviarse al laboratorio de pruebas dentro de los 14 días siguientes a la fecha en que se cortan (los detalles relacionados con el envío de tejido tumoral se pueden encontrar en el Manual de procedimientos).

9. Tener un estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 a 1.
10. Tener una función orgánica adecuada como se define en la siguiente tabla. Las muestras deben recolectarse dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
11. Ser capaz de proporcionar una biopsia de ganglio linfático central o por escisión para el análisis de biomarcadores de una biopsia de archivo o recién obtenida en la selección. Además, los participantes pueden realizar una biopsia adicional en la semana 18 y en el momento de la interrupción debido a la progresión.
12. Prueba negativa documentada para VIH, VHB y VHC. Para la serología del VHB se requiere la determinación de HBsAg y Ac anti-HBcAg. En pacientes con serología que documente exposición previa al VHB (p. ej. anti-HBsAg y/o anti-HBc Ab) también se requiere una prueba de ADN-VHB en suero negativa.
13. Todos los efectos tóxicos agudos (excluyendo alopecia y vitíligo) de cualquier tratamiento previo deben haberse resuelto según los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) (v. 5.0) Grado ≤ 1 o valor inicial a menos que se especifique lo contrario anteriormente. Nota: Los participantes con neuropatía ≤ Grado β pueden ser elegibles. Los participantes con EA relacionados con el sistema endocrino de grado ≤β que requieran tratamiento o reemplazo hormonal pueden ser elegibles. Nota: Si el participante se sometió a una cirugía mayor, el participante debe haberse recuperado adecuadamente del procedimiento y/o de cualquier complicación de la cirugía antes de comenzar la intervención del estudio.
14. Resolución completa de los efectos adversos relacionados con la terapia de bloqueo de puntos de control (incluidos los efectos adversos relacionados con el sistema inmunológico) y ningún tratamiento para estos EA durante al menos 4 semanas antes del momento de la inscripción.
15. Sin antecedentes de efectos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario debido a una terapia de bloqueo de puntos de control inmunitario administrada previamente (CTCAE Grado 4; CTCAE Grado 3 que requiere tratamiento> 4 semanas).
16. Los pacientes masculinos con parejas WOCBP deben aceptar utilizar simultáneamente dos métodos anticonceptivos aceptables (es decir, gel espermicida más condón) desde la selección hasta tres meses después de la última administración del fármaco del estudio. Además, el participante masculino debe abstenerse de donar esperma durante el período de tratamiento.
17. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, plan de tratamiento, pruebas de laboratorio y demás procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

Los participantes quedan excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

Condiciones médicas

1. Pacientes con más de 10 lesiones de melanoma a distancia en pulmón, hígado, hueso o cerebro combinados. Se excluyen los pacientes con lesiones cerebrales sintomáticas o que aumentan o sangran rápidamente.

2. Melanoma uveal o melanoma mucoso o melanoma de origen primario desconocido.

   Exclusión del embarazo

3. Un WOCBP que tenga una prueba de embarazo en orina positiva (dentro de las 72 horas) antes del tratamiento. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

   Terapia previa/concomitante

4. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulante o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137 ), y se suspendió ese tratamiento debido a un irAE de Grado 3 o superior.
5. Ha recibido terapia anticancerígena sistémica previa, incluidos agentes en investigación, o ha utilizado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Los participantes que hayan ingresado a la fase de seguimiento de un estudio de investigación podrán participar siempre y cuando hayan transcurrido 4 semanas desde la última dosis del agente en investigación anterior.
6. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio o ha tenido antecedentes de neumonitis por radiación. Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación y no necesitar corticosteroides. Se permite un período de lavado de 1 semana para radiación paliativa (≤β semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el SNC.
7. Se ha sometido previamente a un alotrasplante de células madre hematopoyéticas en los últimos 5 años. (Los participantes que hayan recibido un trasplante hace más de 5 años son elegibles siempre que no presenten síntomas de GVHD).
8. Ha tenido un alotrasplante de tejido/órgano sólido.

9. Ha recibido vacunas vivas o vivas atenuadas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y mientras participaba en el estudio. Nota: Se permiten vacunas muertas. Nota: Cualquier vacuna contra el COVID-19 autorizada (incluso para uso de emergencia) en un país en particular está permitida en el estudio siempre que sean vacunas de ARNm, vacunas adenovirales o vacunas inactivadas. Estas vacunas se tratarán como cualquier otra terapia concomitante. No se permiten vacunas en investigación (es decir, aquellas que no están autorizadas ni aprobadas para uso de emergencia).

   Evaluaciones diagnósticas

10. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
11. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos dos (2) años. Nota: No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel, tumores superficiales de vejiga (Ta, Tis y T1), segundo melanoma primario in situ o carcinoma in situ, que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa.
12. Tiene metástasis activas conocidas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides. durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
13. Tiene hipersensibilidad grave (≥Grado γ) al pembrolizumab y/o cualquiera de sus excipientes, o a las (inmuno)citoquinas IL2, TNF y/o cualquiera de sus excipientes.

14. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).

    La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.

15. Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
16. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
17. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio, u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio o interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio, de modo que no sea lo mejor para usted. del participante a participar, en opinión del investigador tratante.
18. Tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que interferiría con la capacidad del participante para cooperar con los requisitos del estudio.
19. Inscripción previa y aleatorización en este mismo estudio.