Étude de l'efficacité du L19IL2 ou L19TNF intratumoral ou du L19IL2/L19TNF, en association avec le pembrolizumab, chez les patients atteints de mélanome non résécable (INTACT/MeRCI)

Critère d'intégration:

1. Le participant (ou son représentant légalement acceptable le cas échéant) fournit son consentement éclairé écrit pour l'essai.
2. Être âgé d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
3. Participant avec un diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement de mélanome métastatique non résécable au stade III B, C, D ou IV M1a (AJCC 8e éd.). Patients atteints d'une maladie oligométastatique de stade IVM1b, M1c et M1d [jusqu'à 10 lésions au total, y compris les poumons, le foie, les os ou le cerveau, avec ou sans atteinte des ganglions lymphatiques], sont éligibles. Cependant, les patients présentant des lésions cérébrales symptomatiques ou à hypertrophie/hémorragie rapide sont exclus. Les patients atteints de mélanome lentigineux acral sont également éligibles. Des informations détaillées sur les traitements antérieurs et le fardeau de la maladie au début de l'étude doivent être disponibles.

4. Les patients doivent avoir une résistance primaire confirmée ou une résistance acquise lors d'un traitement avec un anticorps monoclonal (mAb) anti-PD1/L1 administré soit en monothérapie, soit en association avec d'autres inhibiteurs de point de contrôle ou d'autres thérapies. La progression du traitement PD-1 est définie par le respect de tous les critères suivants : a.) A reçu au moins 2 doses d'un mAb anti-PD-1/L1 approuvé.

   b.) A démontré une progression de la maladie (PD) après PD-1/L1 telle que définie par RECIST v1.1. Les premiers signes de maladie de Parkinson doivent être confirmés par une deuxième évaluation au moins quatre semaines après la date de la première maladie de Parkinson documentée, en l'absence de progression clinique rapide. c.) Une maladie évolutive a été documentée dans les 12 semaines suivant la dernière dose d'AcM anti-PD-1/L1.

   je. La maladie évolutive est déterminée selon iRECIST. ii. Cette détermination est faite par l'enquêteur. Une fois la maladie de Parkinson confirmée, la date initiale de documentation de la maladie de Parkinson sera considérée comme la date de progression de la maladie.

5. Les patients porteurs de la mutation BRAF qui ont reçu une inhibition de BRAF/MEK (ou ont refusé les inhibiteurs de BRAF/MEK) et ont ensuite reçu un traitement anti-PD1 montrant une résistance à une telle immunothérapie sont éligibles à l'étude. L'immunothérapie anti-PD1 doit être le dernier traitement reçu par le patient avant la randomisation.
6. Les sujets éligibles doivent avoir une maladie mesurable (selon RECIST v1.1) telle qu'évaluée par l'investigateur/radiologie du site local. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions. Les sujets éligibles doivent être candidats à un traitement intralésionnel avec au moins une lésion de mélanome métastatique cutané, sous-cutané ou ganglionnaire injectable (≥ 5 mm de diamètre le plus long) ou avec plusieurs lésions injectables qui, au total, ont un diamètre de ≥ 5 mm.
7. Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas et qu'au moins une des conditions suivantes s'applique : a.) Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) b.) Un WOCBP qui s'engage à suivre les conseils en matière de contraception pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. WOCBP doit utiliser pendant la période indiquée des méthodes de contraception hautement efficaces. Le WOCBP et les méthodes de contraception efficaces sont définis par les « Recommandations pour la contraception et les tests de grossesse dans les essais cliniques » émises par le groupe de facilitation des essais cliniques du chef des agences médicales et qui incluent, par exemple, la progestérone seule ou combinée (œstrogène et progestérone- contenant) une contraception hormonale associée à une inhibition de l'ovulation, des dispositifs intra-utérins, des systèmes intra-utérins de libération d'hormones, une occlusion bilatérale des trompes, un partenaire vasectomisé ou une abstinence sexuelle. Le test de grossesse sera répété lors de la visite de sécurité (uniquement WOCBP).

8. Avoir fourni un échantillon de tissu tumoral archivé ou une biopsie par carottage ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale non irradiée auparavant. Les blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) sont préférés aux lames. Les biopsies nouvellement obtenues sont préférées aux tissus archivés.

   Remarque : Si vous soumettez des lames coupées non colorées, les lames nouvellement coupées doivent être soumises au laboratoire d'analyse dans les 14 jours suivant la date de coupe des lames (les détails relatifs à la soumission des tissus tumoraux peuvent être trouvés dans le manuel de procédures).

9. Avoir un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
10. Avoir une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau suivant. Les échantillons doivent être collectés dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.
11. Être en mesure de fournir une biopsie par trocart ou excisionnelle des ganglions lymphatiques pour l'analyse des biomarqueurs à partir d'une biopsie d'archives ou nouvellement obtenue lors du dépistage. De plus, les participants peuvent réaliser une biopsie supplémentaire à la semaine 18 et au moment de l'arrêt en raison de la progression
12. Test négatif documenté pour le VIH, le VHB et le VHC. Pour la sérologie du VHB, la détermination de l’AgHBs et des Ac anti-AgHBc est requise. Chez les patients présentant une sérologie documentant une exposition antérieure au VHB (par ex. anti-HBsAg et/ou anti-HBc Ab), un test sérique HBV-ADN négatif est également requis.
13. Tous les effets toxiques aigus (à l'exclusion de l'alopécie et du vitiligo) de tout traitement antérieur doivent avoir été résolus selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) (v. 5.0) Grade ≤ 1 ou référence, sauf indication contraire ci-dessus. Remarque : les participants atteints d'une neuropathie ≤Grade β peuvent être éligibles. Les participants présentant des EI liés au système endocrinien de grade ≤β nécessitant un traitement ou un remplacement hormonal peuvent être éligibles. Remarque : Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit s'être correctement remis de la procédure et/ou de toute complication de la chirurgie avant de commencer l'intervention de l'étude.
14. Résolution complète des effets indésirables liés au traitement par blocage des points de contrôle (y compris les effets indésirables d'origine immunologique) et aucun traitement pour ces EI pendant au moins 4 semaines avant le moment de l'inscription.
15. Aucun antécédent d'effets indésirables graves d'origine immunitaire dus à un traitement antérieur par blocage des points de contrôle immunitaire (grade CTCAE 4 ; grade CTCAE 3 nécessitant un traitement > 4 semaines).
16. Les patients de sexe masculin ayant des partenaires WOCBP doivent accepter d'utiliser simultanément deux méthodes de contraception acceptables (c.-à-d. gel spermicide et préservatif) depuis le dépistage jusqu'à trois mois après la dernière administration du médicament à l'étude. De plus, le participant masculin doit s'abstenir de donner du sperme pendant la période de traitement.
17. Volonté et capacité de se conformer aux visites programmées, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et autres procédures d'étude.

Critère d'exclusion:

Les participants sont exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique :

Les conditions médicales

1. Patients présentant plus de 10 lésions de mélanome distantes dans les poumons, le foie, les os ou le cerveau combinés. Les patients présentant des lésions cérébrales symptomatiques ou à hypertrophie/hémorragie rapide sont exclus.

2. Mélanome de l'uvée ou mélanome muqueux ou mélanome avec primaire inconnu.

   Exclusion de grossesse

3. Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif (dans les 72 heures) avant le traitement. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

   Thérapie antérieure/concomitante

4. A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX 40, CD137 ), et a été arrêté de ce traitement en raison d'un irAE de grade 3 ou plus.
5. A déjà reçu un traitement anticancéreux systémique comprenant des agents expérimentaux ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer à condition que 4 semaines se soient écoulées après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.
6. A déjà reçu une radiothérapie dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude ou a eu des antécédents de pneumopathie radiologique. Remarque : Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations et ne pas avoir besoin de corticostéroïdes. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤β semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.
7. A déjà subi une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques au cours des 5 dernières années. (Les participants qui ont subi une greffe il y a plus de 5 ans sont éligibles tant qu'il n'y a aucun symptôme de GVHD).
8. A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.

9. A reçu des vaccins vivants ou vivants atténués dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude et pendant sa participation à l'étude. Remarque : les vaccins tués sont autorisés. Remarque : tout vaccin contre la COVID-19 autorisé (y compris pour une utilisation en cas d'urgence) dans un pays particulier est autorisé dans l'étude à condition qu'il s'agisse de vaccins à ARNm, de vaccins adénoviraux ou de vaccins inactivés. Ces vaccins seront traités comme n’importe quel autre traitement concomitant. Les vaccins expérimentaux (c'est-à-dire ceux qui ne sont pas homologués ou approuvés pour une utilisation d'urgence) ne sont pas autorisés.

   Évaluations diagnostiques

10. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
11. Présente une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des deux (2) dernières années. Remarque : les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau, de tumeurs superficielles de la vessie (Ta, Tis et T1), d'un deuxième mélanome primaire in situ ou d'un carcinome in situ, qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
12. A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines par une imagerie répétée (à noter que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant la sélection de l'étude), cliniquement stables et sans traitement aux stéroïdes. pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
13. Présente une hypersensibilité sévère (≥Grade γ) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients, ou aux (immuno)cytokines IL2, TNF et/ou à l'un de ses excipients

14. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs).

    Un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou traitement physiologique de remplacement par corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique et est autorisé.

15. A des antécédents de pneumopathie (non infectieuse) / de maladie pulmonaire interstitielle nécessitant des stéroïdes ou a actuellement une pneumopathie / une maladie pulmonaire interstitielle.
16. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
17. A des antécédents ou des preuves actuelles d'une condition, d'une thérapie ou d'une anomalie de laboratoire, ou de toute autre circonstance susceptible de fausser les résultats de l'étude ou d'interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, de sorte que cela ne soit pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
18. - Souffre d'un trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui nuirait à la capacité du participant à coopérer avec les exigences de l'étude.
19. Inscription antérieure et randomisation dans cette même étude.