Исследование эффективности внутриопухолевого введения L19IL2 или L19TNF или L19IL2/L19TNF в комбинации с пембролизумабом у пациентов с неоперабельной меланомой (INTACT/MeRCI)

Критерии включения:

1. Участник (или законный представитель, если применимо) предоставляет письменное информированное согласие на участие в исследовании.
2. Быть не моложе 18 лет на день подписания информированного согласия.
3. Участник с гистологически или цитологически подтвержденным диагнозом неоперабельной метастатической меланомы на стадии III B, C, D или IV M1a (8-е изд. AJCC). К участию допускаются пациенты с олигометастатическим заболеванием стадий IVM1b, M1c и M1d (до 10 поражений в совокупности, включая легкие, печень, кости или мозг, с поражением лимфатических узлов или без него). Однако из исследования исключаются пациенты с симптоматическими или быстро увеличивающимися/кровоточащими поражениями головного мозга. Пациенты с акрально-лентигинозной меланомой также могут участвовать в исследовании. На момент включения в исследование должна быть доступна подробная информация о предшествующих методах лечения и бремени заболевания.

4. У пациентов должна быть подтвержденная первичная резистентность или приобретенная резистентность к лечению моноклональными антителами против PD1/L1 (mAb), которые назначаются либо в виде монотерапии, либо в сочетании с другими ингибиторами контрольных точек или другими методами лечения. Прогресс лечения PD-1 определяется при соответствии всем следующим критериям: a.) Получил как минимум 2 дозы одобренного моноклонального антитела против PD-1/L1.

   б.) Продемонстрировало прогрессирование заболевания (PD) после PD-1/L1, как это определено RECIST v1.1. Первоначальные признаки БП должны быть подтверждены повторной оценкой не позднее, чем через четыре недели с даты первого документированного БП, при отсутствии быстрого клинического прогрессирования. c.) Прогрессирование заболевания было зарегистрировано в течение 12 недель после последней дозы mAb против PD-1/L1.

   я. Прогрессирование заболевания определяется по данным iRECIST. ii. Такое определение принимает следователь. После подтверждения БП первоначальная дата документирования БП будет считаться датой прогрессирования заболевания.

5. В исследовании могут участвовать пациенты с мутацией BRAF, которые получали ингибирование BRAF/MEK (или отказались от ингибиторов BRAF/MEK) и после этого получали терапию анти-PD1, демонстрируя резистентность к такой иммунотерапии. Иммунотерапия против PD1 должна быть последней терапией, которую пациент получал перед рандомизацией.
6. Подходящие субъекты должны иметь измеримое заболевание (в соответствии с RECIST v1.1) по оценке местного исследователя/рентгенолога. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование. Подходящие субъекты должны быть кандидатами на внутриочаговую терапию по крайней мере с одним инъекционным кожным, подкожным или узловым метастатическим поражением меланомы (длинный диаметр ≥ 5 мм) или с множественными инъекционными поражениями, которые в совокупности имеют диаметр ≥ 5 мм.
7. Участница женского пола имеет право на участие, если она не беременна, не кормит грудью и соответствует хотя бы одному из следующих условий: а.) Не женщина детородного возраста (WOCBP) b.) WOCBP, который согласен следовать рекомендациям по контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. WOCBP необходимо использовать в течение указанного периода времени высокоэффективные методы контрацепции. WOCBP и эффективные методы контрацепции определены «Рекомендациями по контрацепции и тестированию на беременность в клинических исследованиях», изданными Группой содействия клиническим исследованиям руководителей медицинских агентств и которые включают, например, только прогестерон или комбинированные (эстроген- и прогестерон-) содержащие) гормональную контрацепцию, связанную с подавлением овуляции, внутриматочными спиралями, внутриматочными гормон-высвобождающими системами, двусторонней непроходимостью маточных труб, вазэктомией партнера или половым воздержанием. Тест на беременность будет повторен во время визита по вопросам безопасности (только WOCBP).

8. Предоставить архивный образец опухолевой ткани или вновь полученную стержневую или эксцизионную биопсию опухолевого поражения, ранее не подвергавшегося облучению. Фиксированные формалином и залитые парафином (FFPE) блоки тканей предпочтительнее предметных стекол. Вновь полученные биопсии предпочтительнее архивных тканей.

   Примечание. При отправке неокрашенных срезов новые срезы следует отправить в испытательную лабораторию в течение 14 дней с даты среза (подробную информацию о сдаче опухолевой ткани можно найти в Руководстве по процедурам).

9. Иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
10. Иметь адекватную функцию органов, как определено в следующей таблице. Образцы необходимо собрать в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
11. Уметь провести пункционную или эксцизионную биопсию лимфатического узла для анализа биомаркеров из архивной или вновь полученной биопсии во время скрининга. Кроме того, участники могут провести дополнительную биопсию на 18-й неделе и во время прекращения лечения из-за прогрессирования.
12. Документально подтвержденный отрицательный результат теста на ВИЧ, ВГВ и ВГС. Для серологии HBV необходимо определение HBsAg и антител к HBcAg. У пациентов с серологическими исследованиями, подтверждающими предыдущий контакт с ВГВ (например, анти-HBsAg и/или анти-HBc Ab) также необходим отрицательный тест на ДНК HBV в сыворотке.
13. Все острые токсические эффекты (за исключением алопеции и витилиго) любой предшествующей терапии должны быть определены в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений Национального института рака (NCI) (CTCAE) (v. 5.0) Оценка ≤ 1 или базовый уровень, если выше не указано иное. Примечание. Участникам с нейропатией ≤степени β могут соответствовать критериям участия. Участники с эндокринными НЯ степени ≤β, требующие лечения или заместительной гормональной терапии, могут иметь право на участие. Примечание. Если участнику была проведена серьезная операция, он должен был адекватно восстановиться после процедуры и/или каких-либо осложнений после операции до начала вмешательства в рамках исследования.
14. Полное разрешение побочных эффектов, связанных с блокадой контрольных точек (включая побочные эффекты, связанные с иммунной системой), и отсутствие лечения этих НЯ в течение как минимум 4 недель до момента включения в исследование.
15. В анамнезе не было серьезных побочных эффектов, связанных с иммунной системой, от предшествующей терапии блокаторами иммунных контрольных точек (4-я степень по CTCAE; 3-я степень по CTCAE, требующая лечения >4 недель).
16. Пациенты мужского пола с партнерами WOCBP должны согласиться использовать одновременно два приемлемых метода контрацепции (т.е. спермицидный гель плюс презерватив) от скрининга до трех месяцев после последнего приема исследуемого препарата. Кроме того, участник мужского пола должен воздерживаться от донорства спермы в период лечения.
17. Желание и возможность соблюдать плановые посещения, план лечения, лабораторные исследования и другие процедуры исследования.

Критерий исключения:

Участники исключаются из исследования, если применим какой-либо из следующих критериев:

Медицинские условия

1. Пациенты с более чем 10 отдаленными очагами меланомы в легких, печени, костях или головном мозге вместе взятых. Исключаются пациенты с симптоматическими или быстро увеличивающимися/кровоточащими поражениями головного мозга.

2. Увеальная меланома или меланома слизистой оболочки или меланома с неизвестной первичной формой.

   Исключение беременности

3. WOCBP, имеющий положительный результат теста на беременность в моче (в течение 72 часов) до начала лечения. Если анализ мочи положительный или отрицательный результат не может быть подтвержден, потребуется сывороточный тест на беременность.

   Предыдущая/сопутствующая терапия

4. Ранее получал терапию агентом анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD L2 или агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий рецептор Т-клеток (например, CTLA-4, OX 40, CD137). ), и был прекращен от этого лечения из-за irAE 3-й степени или выше.
5. Ранее получал системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Участники, перешедшие на последующую фазу исследуемого исследования, могут участвовать в нем в течение 4 недель после приема последней дозы предыдущего исследуемого препарата.
6. Ранее получал лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения или имел в анамнезе лучевой пневмонит. Примечание. Участники должны вылечиться от всех последствий радиационной токсичности и не нуждаться в кортикостероидах. Отмывание в течение 1 недели допускается при паллиативном облучении (≤β недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС.
7. Ранее перенес аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток в течение последних 5 лет. (Участники, перенесшие трансплантацию более 5 лет назад, имеют право на участие при условии отсутствия симптомов РТПХ).
8. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.

9. Получил живую живую или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата и во время участия в исследовании. Примечание. Допускаются убитые вакцины. Примечание. Любая лицензированная вакцина против COVID-19 (в том числе для экстренного применения) в конкретной стране разрешена в исследовании, если она представляет собой мРНК-вакцины, аденовирусные вакцины или инактивированные вакцины. Эти вакцины будут рассматриваться так же, как и любая другая сопутствующая терапия. Исследуемые вакцины (т. е. те, которые не лицензированы или не одобрены для экстренного использования) не допускаются.

   Диагностические оценки

10. Имеет диагноз иммунодефицита или получает хроническую системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг ежедневно эквивалента преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
11. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних двух (2) лет. Примечание. Не исключаются участники с базальноклеточной карциномой кожи, плоскоклеточной карциномой кожи, поверхностными опухолями мочевого пузыря (Ta, Tis и T1), второй первичной меланомой in situ или карциномой in situ, которые прошли потенциально излечивающую терапию.
12. Известны активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, т. е. без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна проводиться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не нуждаются в лечении стероидами. в течение как минимум 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
13. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥степени γ) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ или к (иммуно)цитокинам IL2, TNF и/или любому из его вспомогательных веществ.

14. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов).

    Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается формой системного лечения и разрешена.

15. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, потребовавшее приема стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
16. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
17. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях или других обстоятельствах, которые могут исказить результаты исследования или помешать участию участника на протяжении всего исследования, так что это не в лучших интересах. участия участника, по мнению лечащего исследователя.
18. Имеет известное психиатрическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которое может помешать участнику выполнять требования исследования.
19. Предыдущее участие и рандомизация в этом же исследовании.