Untersuchung der Wirksamkeit von intratumoralem L19IL2 oder L19TNF oder L19IL2/L19TNF in Kombination mit Pembrolizumab bei inoperablen Melanompatienten (INTACT/MeRCI)

Einschlusskriterien:

1. Der Teilnehmer (oder ggf. ein gesetzlich zulässiger Vertreter) gibt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie ab.
2. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.
3. Teilnehmer mit histologisch oder zytologisch bestätigter Diagnose eines inoperablen metastasierten Melanoms im Stadium III B, C, D oder IV M1a (AJCC 8. Auflage). Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit oligometastatischer Erkrankung im Stadium IVM1b, M1c und M1d [bis zu 10 Läsionen insgesamt, einschließlich Lunge, Leber, Knochen oder Gehirn, mit oder ohne Lymphknotenbeteiligung]. Patienten mit symptomatischen oder sich schnell vergrößernden/blutenden Hirnläsionen sind jedoch ausgeschlossen. Patienten mit akralem lentiginösem Melanom sind ebenfalls teilnahmeberechtigt. Detaillierte Informationen zu Vortherapien und Krankheitslast bei Studieneintritt müssen vorliegen.

4. Die Patienten müssen eine bestätigte primäre Resistenz gegen die Behandlung mit einem monoklonalen Anti-PD1/L1-Antikörper (mAb) haben oder eine Resistenz erworben haben, die entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren oder anderen Therapien verabreicht wird. Das Fortschreiten der PD-1-Behandlung wird durch die Erfüllung aller folgenden Kriterien definiert: a.) Hat mindestens 2 Dosen eines zugelassenen Anti-PD-1/L1-mAb erhalten.

   b.) Hat eine Krankheitsprogression (PD) nach PD-1/L1 gemäß RECIST v1.1 gezeigt. Der erste Nachweis einer Parkinson-Krankheit muss durch eine zweite Beurteilung spätestens vier Wochen nach dem Datum der ersten dokumentierten Parkinson-Krankheit bestätigt werden, sofern keine schnelle klinische Progression vorliegt. c.) Innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis des Anti-PD-1/L1-mAb wurde eine fortschreitende Erkrankung dokumentiert.

   ich. Das Fortschreiten der Erkrankung wird nach iRECIST bestimmt. ii. Diese Feststellung erfolgt durch den Prüfer. Sobald die Parkinson-Krankheit bestätigt ist, gilt das erste Datum der PD-Dokumentation als Datum des Fortschreitens der Krankheit.

5. Patienten mit der BRAF-Mutation, die eine BRAF/MEK-Hemmung erhielten (oder BRAF/MEK-Hemmer ablehnten) und anschließend eine Anti-PD1-Therapie erhielten und eine Resistenz gegen eine solche Immuntherapie zeigten, sind für die Studie geeignet. Die Anti-PD1-Immuntherapie muss die letzte Therapie sein, die der Patient vor der Randomisierung erhält.
6. Geeignete Probanden müssen eine messbare Krankheit haben (gemäß RECIST v1.1), wie vom örtlichen Prüfarzt/Radiologen beurteilt. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen ein Fortschreiten nachgewiesen wurde. Geeignete Probanden müssen Kandidaten für eine intraläsionale Therapie mit mindestens einer injizierbaren kutanen, subkutanen oder nodalen metastasierten Melanomläsion (≥ 5 mm im längsten Durchmesser) oder mit mehreren injizierbaren Läsionen sein, die insgesamt einen Durchmesser von ≥ 5 mm haben.
7. Eine Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft: a.) Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) b.) Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung die Richtlinien zur Empfängnisverhütung zu befolgen. WOCBP muss für den angegebenen Zeitraum hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. WOCBP und wirksame Verhütungsmethoden werden durch die „Empfehlungen für Empfängnisverhütung und Schwangerschaftstests in klinischen Studien“ definiert, die von der Clinical Trial Facilitation Group der Head of Medicine Agencies herausgegeben wurden und beispielsweise nur Progesteron oder kombinierte (Östrogen- und Progesteron-) enthaltend) hormonelle Empfängnisverhütung im Zusammenhang mit der Hemmung des Eisprungs, Intrauterinpessaren, intrauterinen Hormonfreisetzungssystemen, bilateralem Tubenverschluss, vasektomiertem Partner oder sexueller Abstinenz. Der Schwangerschaftstest wird beim Sicherheitsbesuch wiederholt (nur WOCBP).

8. Bereitstellung einer archivierten Tumorgewebeprobe oder einer neu gewonnenen Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden gegenüber Objektträgern bevorzugt. Neu gewonnene Biopsien werden archiviertem Gewebe vorgezogen.

   Hinweis: Wenn Sie ungefärbte geschnittene Objektträger einreichen, sollten neu geschnittene Objektträger innerhalb von 14 Tagen ab dem Datum, an dem die Objektträger geschnitten wurden, an das Testlabor gesendet werden (Einzelheiten zur Einreichung von Tumorgewebe finden Sie im Verfahrenshandbuch).

9. Sie haben einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.
10. Sie müssen über eine ausreichende Organfunktion verfügen, wie in der folgenden Tabelle definiert. Die Proben müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden.
11. Sie müssen in der Lage sein, beim Screening eine Kern- oder Exzisions-Lymphknotenbiopsie für die Biomarkeranalyse aus einer archivierten oder neu gewonnenen Biopsie bereitzustellen. Darüber hinaus können die Teilnehmer in Woche 18 und zum Zeitpunkt des Abbruchs aufgrund einer Progression eine zusätzliche Biopsie durchführen
12. Dokumentierter negativer Test auf HIV, HBV und HCV. Für die HBV-Serologie ist die Bestimmung von HBsAg und Anti-HBcAg-AK erforderlich. Bei Patienten, deren Serologie eine frühere HBV-Exposition dokumentiert (z. B. Anti-HBsAg- und/oder Anti-HBc-Ab) ist außerdem ein negativer Serum-HBV-DNA-Test erforderlich.
13. Alle akuten toxischen Wirkungen (ausgenommen Alopezie und Vitiligo) einer vorherigen Therapie müssen gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI) (v. 5,0) Note ≤ 1 oder Ausgangswert, sofern oben nichts anderes angegeben ist. Hinweis: Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤Grad β können teilnahmeberechtigt sein. Teilnehmer mit endokrinbedingten Nebenwirkungen vom Grad ≤β, die eine Behandlung oder einen Hormonersatz erfordern, können teilnahmeberechtigt sein. Hinweis: Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienintervention ausreichend von dem Eingriff und/oder etwaigen Komplikationen durch die Operation erholt haben.
14. Vollständige Beseitigung der Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Checkpoint-Blockade-Therapie (einschließlich immunbedingter Nebenwirkungen) und keine Behandlung dieser Nebenwirkungen für mindestens 4 Wochen vor dem Zeitpunkt der Einschreibung.
15. Keine Vorgeschichte schwerer immunbedingter Nebenwirkungen aufgrund einer zuvor verabreichten Immun-Checkpoint-Blockade-Therapie (CTCAE-Grad 4; CTCAE-Grad 3, der eine Behandlung >4 Wochen erfordert).
16. Männliche Patienten mit WOCBP-Partnern müssen zustimmen, gleichzeitig zwei akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden (d. h. Spermizides Gel plus Kondom) vom Screening bis drei Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments. Darüber hinaus muss der männliche Teilnehmer während des Behandlungszeitraums auf eine Samenspende verzichten.
17. Bereitschaft und Fähigkeit, die geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

Krankheiten

1. Patienten mit mehr als 10 entfernten Melanomläsionen in Lunge, Leber, Knochen oder Gehirn zusammen. Patienten mit symptomatischen oder sich schnell vergrößernden/blutenden Hirnläsionen sind ausgeschlossen.

2. Aderhautmelanom oder Schleimhautmelanom oder Melanom mit unbekanntem Primärtumor.

   Schwangerschaftsausschluss

3. Ein WOCBP, der vor der Behandlung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest (innerhalb von 72 Stunden) hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.

   Vorherige/begleitende Therapie

4. Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder mit einem Wirkstoff erhalten, der gegen einen anderen stimulierenden oder koinhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137). ) und wurde von dieser Behandlung aufgrund einer irAE vom Grad 3 oder höher abgesetzt.
5. Hat zuvor eine systemische Krebstherapie einschließlich Prüfpräparaten erhalten oder innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet. Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, sofern vier Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen sind.
6. Hat innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie erhalten oder hatte in der Vergangenheit eine Strahlenpneumonitis. Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben und dürfen keine Kortikosteroide benötigen. Bei palliativer Bestrahlung (≤ β Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist eine einwöchige Auswaschphase zulässig.
7. Hat sich in den letzten 5 Jahren zuvor einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen. (Teilnehmer, die vor mehr als 5 Jahren eine Transplantation hatten, sind teilnahmeberechtigt, solange keine Symptome einer GVHD vorliegen.)
8. Hatte eine allogene Gewebe-/Organtransplantation.

9. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und während der Teilnahme an der Studie Lebendimpfstoffe oder abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten. Hinweis: Totimpfstoffe sind erlaubt. Hinweis: Jeder in einem bestimmten Land zugelassene COVID-19-Impfstoff (auch für den Notfall) ist in der Studie zugelassen, sofern es sich um mRNA-Impfstoffe, adenovirale Impfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe handelt. Diese Impfungen werden wie jede andere Begleittherapie behandelt. Prüfimpfstoffe (d. h. solche, die nicht für den Notfallgebrauch zugelassen oder zugelassen sind) sind nicht zulässig.

   Diagnostische Beurteilungen

10. Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
11. Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die innerhalb der letzten zwei (2) Jahre fortschreitet oder eine aktive Behandlung erforderte. Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichen Blasentumoren (Ta, Tis & T1), zweitem primärem Melanom in situ oder Karzinom in situ, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.
12. Es sind aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis bekannt. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. seit mindestens 4 Wochen keine Anzeichen einer Progression durch wiederholte Bildgebung aufweisen (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studienscreenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil sind und keine Steroidbehandlung erforderlich ist für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
13. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad γ) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner Hilfsstoffe oder gegen die (Immun-)Zytokine IL2, TNF und/oder einen seiner Hilfsstoffe

14. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva).

    Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung und ist zulässig.

15. Hat eine Vorgeschichte von (nichtinfektiöser) Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung.
16. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
17. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie oder einen anderen Umstand, der die Ergebnisse der Studie verfälschen oder die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnte, so dass dies nicht im besten Interesse ist nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes eine Frage des Teilnehmers zur Teilnahme.
18. Hat eine bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörung, die die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würde, mit den Anforderungen der Studie zusammenzuarbeiten.
19. Frühere Einschreibung und Randomisierung in derselben Studie.