Badanie skuteczności podawanego do guza L19IL2, L19TNF lub L19IL2/L19TNF w skojarzeniu z pembrolizumabem u pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem (INTACT/MeRCI)

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnik (lub, jeśli ma to zastosowanie, prawnie akceptowalny przedstawiciel) wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.
2. Być w wieku > lub równym 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
3. Uczestnik z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym rozpoznaniem nieresekcyjnego czerniaka z przerzutami w stopniu III B, C, D lub IV M1a (AJCC 8th ed.). Kwalifikują się pacjenci z chorobą oligoprzerzutową w stadium IVM1b, M1c i M1d [łącznie do 10 zmian obejmujących płuca, wątrobę, kości lub mózg, z zajęciem węzłów chłonnych lub bez niego]. Jednakże wykluczeni są pacjenci z objawowymi lub szybko powiększającymi się/krwawiącymi zmianami w mózgu. Kwalifikują się również pacjenci z czerniakiem soczewicowatym krzyżowym. W momencie włączenia do badania muszą być dostępne szczegółowe informacje na temat wcześniejszych terapii i obciążenia chorobą.

4. Pacjenci muszą mieć potwierdzoną pierwotną oporność lub nabytą oporność na leczenie przeciwciałem monoklonalnym anty-PD1/L1 (mAb) podawanym w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi inhibitorami punktu kontrolnego lub innymi terapiami. Progresję leczenia PD-1 definiuje się poprzez spełnienie wszystkich następujących kryteriów: a.) Otrzymał co najmniej 2 dawki zatwierdzonego mAb anty-PD-1/L1.

   b.) Wykazano progresję choroby (PD) po PD-1/L1 zgodnie z definicją RECIST v1.1. Wstępne dowody PD należy potwierdzić drugą oceną nie później niż cztery tygodnie od daty pierwszego udokumentowanego PD, w przypadku braku szybkiego postępu klinicznego. c.) Udokumentowano postęp choroby w ciągu 12 tygodni od ostatniej dawki mAb anty-PD-1/L1.

   I. Postęp choroby określa się według iRECIST. II. Ustalenia tego dokonuje badacz. Po potwierdzeniu PD za datę progresji choroby uważa się początkową datę dokumentacji PD.

5. Do badania kwalifikują się pacjenci będący nosicielami mutacji BRAF, którzy otrzymali hamowanie BRAF/MEK (lub odrzucili inhibitory BRAF/MEK), a następnie otrzymali terapię anty-PD1 wykazującą oporność na taką immunoterapię. Immunoterapia anty-PD1 musi być ostatnią terapią zastosowaną przez pacjenta przed randomizacją.
6. Kwalifikujący się pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę (zgodnie z RECIST v1.1) ocenioną przez lokalnego badacza/radiologa. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromienianym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano w nich progresję. Kwalifikujący się pacjenci muszą być kandydatami do leczenia doogniskowego, u których występuje co najmniej jedna zmiana czerniaka z przerzutami do skóry, podskórnej lub węzłów chłonnych (o najdłuższej średnicy ≥ 5 mm) lub z wieloma zmianami możliwymi do wstrzyknięcia, których łączna średnica wynosi ≥ 5 mm.
7. Uczestnikiem może zostać uczestniczka, jeśli nie jest w ciąży ani nie karmi piersią i spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków: a.) Nie kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP) b.) WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. WOCBP musi stosować przez wskazany okres czasu wysoce skuteczne metody antykoncepcji. WOCBP i skuteczne metody antykoncepcji są zdefiniowane w „Zaleceniach dotyczących antykoncepcji i testów ciążowych w badaniach klinicznych” wydanych przez Grupę ds. ułatwiania badań klinicznych szefa agencji medycznych i które obejmują na przykład preparaty zawierające wyłącznie progesteron lub w połączeniu (estrogen i progesteron) zawierające) antykoncepcję hormonalną związaną z hamowaniem owulacji, wkładki wewnątrzmaciczne, wewnątrzmaciczne systemy uwalniające hormony, obustronne niedrożność jajowodów, partnera poddanego wazektomii lub abstynencji seksualnej. Podczas wizyty bezpieczeństwa zostanie powtórzony test ciążowy (tylko WOCBP).

8. Dostarczono archiwalną próbkę tkanki nowotworowej lub nowo uzyskaną biopsję rdzeniową lub wycinającą zmiany nowotworowej, która nie była wcześniej napromieniana. Zamiast szkiełek preferowane są bloki tkankowe utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE). Preferowane są nowo uzyskane biopsje, a nie archiwizowane tkanki.

   Uwaga: W przypadku przesyłania niewybarwionych wyciętych preparatów, nowo wycięte preparaty należy dostarczyć do laboratorium badawczego w ciągu 14 dni od daty wycięcia (szczegóły dotyczące przesyłania tkanki nowotworowej można znaleźć w Podręczniku procedur).

9. Posiadać status wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
10. Mają odpowiednią funkcję narządów, jak określono w poniższej tabeli. Próbki należy pobrać w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
11. Być w stanie dostarczyć biopsję rdzeniową lub wyciętą węzła chłonnego do analizy biomarkerów z archiwalnej lub nowo uzyskanej biopsji podczas badania przesiewowego. Ponadto uczestnicy mogą wykonać dodatkową biopsję w 18. tygodniu oraz w momencie przerwania leczenia z powodu progresji
12. Udokumentowany negatywny wynik testu na obecność wirusa HIV, HBV i HCV. W przypadku serologii HBV wymagane jest oznaczenie HBsAg i przeciwciał anty-HBcAg. U pacjentów, u których badania serologiczne dokumentują wcześniejsze narażenie na HBV (np. anty-HBsAg i/lub anty-HBc Ab) wymagany jest także ujemny wynik testu HBV-DNA w surowicy.
13. Wszystkie ostre skutki toksyczne (z wyjątkiem łysienia i bielactwa nabytego) jakiejkolwiek wcześniejszej terapii muszą ustąpić zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologii zdarzeń niepożądanych (CTCAE) Narodowego Instytutu Raka (NCI) (w. 5,0) Stopień ≤ 1 lub wartość wyjściowa, chyba że powyżej określono inaczej. Uwaga: do badania mogą kwalifikować się uczestnicy z neuropatią ≤ stopnia β. Do udziału w programie mogą kwalifikować się uczestnicy, u których występują AE pochodzenia endokrynologicznego stopnia ≤β wymagające leczenia lub hormonalnej terapii zastępczej. Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, przed rozpoczęciem interwencji w ramach badania uczestnik musiał odpowiednio dojść do siebie po zabiegu i/lub po wszelkich powikłaniach po operacji.
14. Pełne ustąpienie działań niepożądanych związanych z terapią blokadą punktów kontrolnych (w tym działań niepożądanych o podłożu immunologicznym) i brak leczenia tych działań niepożądanych przez co najmniej 4 tygodnie przed momentem włączenia do badania.
15. Brak historii poważnych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po wcześniejszym leczeniu blokadą punktów kontrolnych układu odpornościowego (stopień 4. według CTCAE; stopień 3. według CTCAE wymagający leczenia > 4 tygodnie).
16. Mężczyźni będący partnerami WOCBP muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie dwóch dopuszczalnych metod antykoncepcji (tj. żel plemnikobójczy plus prezerwatywa) od badania przesiewowego do trzech miesięcy od ostatniego podania badanego leku. Ponadto uczestnik płci męskiej musi powstrzymać się od oddawania nasienia w okresie leczenia.
17. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy są wykluczani z badania, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów:

Warunki medyczne

1. Pacjenci z więcej niż 10 odległymi zmianami czerniaka w płucach, wątrobie, kościach lub mózgu łącznie. Wyklucza się pacjentów z objawowymi lub szybko powiększającymi się/krwawiącymi zmianami w mózgu.

2. Czerniak błony naczyniowej lub czerniak błony śluzowej lub czerniak o nieznanym pierwotnym przebiegu.

   Wykluczenie ciąży

3. WOCBP, który ma pozytywny wynik testu ciążowego w moczu (w ciągu 72 godzin) przed leczeniem. Jeżeli wynik badania moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić jego negatywnego wyniku, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

   Terapia wcześniejsza/jednoczesna

4. Otrzymał wcześniej terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty PD L2 albo środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor komórek T (np. CTLA-4, OX 40, CD137 ) i przerwano leczenie z powodu irAE stopnia 3. lub wyższego.
5. Czy otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową obejmującą badane leki lub stosował badany wyrób w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Uwaga: Uczestnicy, którzy rozpoczęli fazę kontynuacji badania eksperymentalnego, mogą wziąć w nim udział pod warunkiem, że minęły 4 tygodnie od ostatniej dawki poprzedniego leku badanego.
6. Czy otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem lub miał w przeszłości popromienne zapalenie płuc. Uwaga: Uczestnicy muszą wyzdrowieć po wszystkich toksycznościach związanych z promieniowaniem i nie muszą stosować kortykosteroidów. Dozwolona jest 1-tygodniowa przerwa w leczeniu paliatywnej radioterapii (≤β tygodni radioterapii) w przypadku chorób innych niż OUN.
7. W ciągu ostatnich 5 lat przeszedł wcześniej allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych. (Uczestnicy, którzy przeszli przeszczep ponad 5 lat temu, kwalifikują się, o ile nie występują objawy GVHD).
8. Miał allogeniczny przeszczep tkanki/narządu stałego.

9. Otrzymał żywe, żywe lub żywe atenuowane szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku i podczas udziału w badaniu. Uwaga: Dozwolone są szczepionki zawierające martwe wirusy. Uwaga: w badaniu dozwolona jest każda licencjonowana szczepionka przeciwko COVID-19 (w tym do stosowania w nagłych przypadkach) w danym kraju, pod warunkiem że są to szczepionki mRNA, szczepionki adenowirusowe lub szczepionki inaktywowane. Szczepionki te będą traktowane tak samo, jak każda inna terapia skojarzona. Szczepionki badawcze (tj. te, które nie są licencjonowane lub zatwierdzone do stosowania w nagłych przypadkach) są niedozwolone.

   Oceny diagnostyczne

10. Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub otrzymuje przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidową (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę odpowiednika prednizonu) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
11. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich dwóch (2) lat. Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry, powierzchownymi guzami pęcherza moczowego (Ta, Tis i T1), drugim pierwotnym czerniakiem in situ lub rakiem in situ nie są wykluczeni.
12. Znane są aktywne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. W badaniu mogą brać udział uczestnicy, u których wcześniej leczono przerzuty do mózgu, pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. nie wykazują oznak progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtarzanych badaniach obrazowych (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia steroidami przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
13. Występuje ciężka nadwrażliwość (≥stopnia γ) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą lub (immuno)cytokiny IL2, TNF i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.

14. Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. przy użyciu środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych).

    Terapia zastępcza (np. tyroksyną, insuliną lub fizjologiczną kortykosteroidową terapią zastępczą w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.

15. u pacjenta w przeszłości występowało (niezakaźne) zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc wymagające stosowania sterydów lub obecnie występuje zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc.
16. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
17. Czy posiada historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię, nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych lub inne okoliczności, które mogą zakłócić wyniki badania lub przeszkodzić uczestnikowi w uczestnictwie przez cały czas trwania badania, na tyle, że nie leży to w najlepszym interesie uczestnika do udziału, w opinii badacza prowadzącego.
18. Ma znane zaburzenie psychiczne lub uzależnienie od substancji, które zakłócają zdolność uczestnika do współpracy zgodnie z wymogami badania.
19. Poprzednie włączenie i randomizacja do tego samego badania.