절제 불가능한 흑색종 환자에서 Pembrolizumab과 병용하여 종양 내 L19IL2, L19TNF 또는 L19IL2/L19TNF의 효능에 대한 연구 (INTACT/MeRCI)

포함 기준:

1. 참가자(또는 해당되는 경우 법적으로 허용되는 대리인)는 임상시험에 대한 서면 동의를 제공합니다.
2. 사전 동의에 서명하는 날에 18세 이상이어야 합니다.
3. III B, C, D 또는 IV M1a기(AJCC 8th ed.)에서 조직학적 또는 세포학적으로 절제 불가능한 전이성 흑색종 진단이 확인된 참가자. IVM1b기, M1c기 및 M1d기 소수전이성 질환[림프절 침범 유무에 관계없이 폐, 간, 뼈 또는 뇌를 포함하여 총 10개의 병변까지]이 있는 환자가 적합합니다. 다만, 증상이 있거나 급속히 비대/출혈이 일어나는 뇌병변 환자는 제외한다. 말단 흑자성 흑색종 환자도 자격이 있습니다. 연구 시작 시 이전 치료법과 질병 부담에 대한 자세한 정보가 제공되어야 합니다.

4. 환자는 단독요법으로 투여하거나 다른 체크포인트 억제제 또는 다른 요법과 병용하여 투여하는 항PD1/L1 단클론 항체(mAb) 치료에 대해 일차 내성이 확인되었거나 내성을 획득해야 합니다. PD-1 치료 진행은 다음 기준을 모두 충족하여 정의됩니다: a.) 승인된 항-PD-1/L1 mAb를 2회 이상 투여받았습니다.

   b.) RECIST v1.1에 정의된 PD-1/L1 이후 질병 진행(PD)이 입증되었습니다. PD의 초기 증거는 빠른 임상 진행이 없는 경우 처음으로 문서화된 PD 날짜로부터 4주 이내에 두 번째 평가를 통해 확인되어야 합니다. c.) 항PD-1/L1 mAb의 마지막 투여 후 12주 이내에 진행성 질환이 보고되었습니다.

   나. 진행성 질환은 iRECIST에 따라 결정됩니다. ii. 이 결정은 조사관이 내립니다. PD가 확인되면 PD 문서의 최초 날짜가 질병 진행 날짜로 간주됩니다.

5. BRAF/MEK 억제(또는 거부된 BRAF/MEK 억제제)를 받은 후 항PD1 치료를 받은 후 이러한 면역치료에 대한 저항성을 보이는 BRAF 돌연변이를 보유한 환자가 연구에 적합합니다. 항PD1 면역요법은 무작위 배정 이전에 환자가 받은 마지막 치료법이어야 합니다.
6. 적격 피험자는 현지 조사자/방사선과에서 평가한 측정 가능한 질병(RECIST v1.1에 따라)을 가지고 있어야 합니다. 이전에 방사선 조사를 받은 부위에 위치한 병변은 해당 병변에서 진행이 입증된 경우 측정 가능한 것으로 간주됩니다. 적격 피험자는 최소 하나의 주사 가능한 피부, 피하 또는 결절 전이성 흑색종 병변(가장 긴 직경이 ≥ 5mm)이 있거나 총 직경이 ≥ 5mm인 여러 개의 주사 가능한 병변이 있는 병변 내 치료의 후보자여야 합니다.
7. 여성 참가자는 임신 중이 아니고 모유 수유 중이 아니며 다음 조건 중 하나 이상에 해당하는 경우 참가할 수 있습니다. a.) 가임 여성이 아님(WOCBP) b.) 치료 기간 동안 및 연구 치료 마지막 투여 후 최소 120일 동안 피임 지침을 따르는 데 동의한 WOCBP. WOCBP는 표시된 기간 동안 매우 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. WOCBP 및 효과적인 피임 방법은 의학 기관 책임자의 임상 시험 촉진 그룹에서 발행한 "임상 시험에서의 피임 및 임신 테스트에 대한 권장 사항"에 정의되어 있으며, 예를 들어 프로게스테론 단독 또는 복합(에스트로겐 및 프로게스테론- 포함) 배란 억제, 자궁 내 장치, 자궁 내 호르몬 방출 시스템, 양측 난관 폐색, 정관 수술 파트너 또는 성적 금욕과 관련된 호르몬 피임법. 임신 테스트는 안전 방문 시 반복됩니다(WOCBP만 해당).

8. 보관된 종양 조직 샘플을 제공했거나 이전에 조사되지 않은 종양 병변의 핵심 또는 절제 생검을 새로 얻었습니다. 포르말린 고정 파라핀 내장(FFPE) 조직 블록이 슬라이드보다 선호됩니다. 새로 얻은 생검은 보관된 조직보다 선호됩니다.

   참고: 염색되지 않은 절단 슬라이드를 제출하는 경우 새로 절단된 슬라이드를 슬라이드 절단일로부터 14일 이내에 검사실에 제출해야 합니다(종양 조직 제출에 관한 세부 사항은 절차 매뉴얼에서 확인할 수 있습니다).

9. ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 성과 상태가 0~1입니다.
10. 다음 표에 정의된 대로 적절한 기관 기능을 갖습니다. 검체는 연구 치료 시작 전 14일 이내에 수집되어야 합니다.
11. 보관된 바이오마커 분석을 위한 핵심 또는 절제 림프절 생검 또는 스크리닝 시 새로 얻은 생검을 제공할 수 있습니다. 또한 참가자는 18주차 및 진행으로 인해 중단 시 추가 생검을 제공할 수 있습니다.
12. HIV, HBV 및 HCV에 대한 음성 테스트가 기록되어 있습니다. HBV 혈청학의 경우 HBsAg 및 anti-HBcAg Ab 측정이 필요합니다. 이전에 HBV에 노출되었다는 혈청학적 증거가 있는 환자의 경우(예: 항-HBsAg 및/또는 항-HBc Ab) 음성 혈청 HBV-DNA 검사도 필요합니다.
13. 이전 치료의 모든 급성 독성 영향(탈모증 및 백반증 제외)은 국립 암 연구소(NCI)의 부작용에 대한 공통 용어 기준(CTCAE)(v. 5.0) 위에서 달리 명시하지 않는 한 등급 ≤ 1 또는 기준선. 참고: β등급 이하 신경병증이 있는 참가자는 자격이 있을 수 있습니다. 치료 또는 호르몬 대체가 필요한 내분비 관련 AE 등급 ≤β가 있는 참가자는 자격이 있을 수 있습니다. 참고: 참가자가 대수술을 받은 경우, 참가자는 연구 개입을 시작하기 전에 수술 및/또는 수술로 인한 합병증으로부터 적절하게 회복되어야 합니다.
14. 체크포인트 봉쇄 요법 관련 부작용(면역 관련 부작용 포함)이 완전히 해결되었으며 등록 시점 전 최소 4주 동안 이러한 AE에 대한 치료가 없었습니다.
15. 이전에 받은 면역 체크포인트 차단 요법(CTCAE 4등급, 4주 이상의 치료가 필요한 CTCAE 3등급)으로 인한 심각한 면역 관련 부작용 병력이 없습니다.
16. WOCBP 파트너가 있는 남성 환자는 허용되는 두 가지 피임 방법을 동시에 사용하는 데 동의해야 합니다(예: 살정제 젤 + 콘돔) 스크리닝부터 마지막 ​​연구 약물 투여 후 3개월까지. 또한, 남성 참가자는 치료 기간 동안 정자 기증을 자제해야 합니다.
17. 예정된 방문, 치료 계획, 실험실 테스트 및 기타 연구 절차를 준수하려는 의지와 능력.

제외 기준:

다음 기준 중 하나라도 해당되는 경우 참가자는 연구에서 제외됩니다.

건강 상태

1. 폐, 간, 뼈 또는 뇌를 합하여 10개 이상의 원거리 흑색종 병변이 있는 환자. 증상이 있거나 빠르게 확대/출혈하는 뇌 병변이 있는 환자는 제외됩니다.

2. 포도막 흑색종, 점막 흑색종, 원발성을 알 수 없는 흑색종.

   임신 배제

3. 치료 전 소변 임신 검사(72시간 이내)가 양성인 WOCBP. 소변검사에서 양성이거나 음성으로 확인될 수 없는 경우에는 혈청임신검사가 필요합니다.

   이전/병행 치료

4. 이전에 항PD-1, 항PD-L1 또는 항PD L2 제제 또는 다른 자극성 또는 공동억제성 T 세포 수용체(예: CTLA-4, OX 40, CD137)에 대한 제제로 치료를 받은 적이 있는 경우 ), 3등급 이상의 irAE로 인해 해당 치료를 중단했습니다.
5. 이전에 시험 약물을 포함한 전신 항암 요법을 받았거나 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 4주 이내에 시험 장치를 사용한 적이 있습니다. 참고: 임상시험의 후속 단계에 진입한 참가자는 이전 임상시험 물질의 마지막 투여 후 4주가 경과한 한 참여할 수 있습니다.
6. 연구 치료 시작 후 2주 이내에 이전에 방사선 치료를 받았거나 방사선 폐렴의 병력이 있는 경우. 참고: 참가자는 모든 방사선 관련 독성에서 회복되어야 하며 코르티코스테로이드가 필요하지 않아야 합니다. 비CNS 질환에 대한 완화 방사선(방사선 요법의 β주 이하)의 경우 1주간 휴약이 허용됩니다.
7. 지난 5년 이내에 이전에 동종 조혈 줄기세포 이식을 받은 적이 있습니다. (5년 이상 전에 이식 수술을 받은 참가자는 GVHD 증상이 없는 한 자격이 있습니다.)
8. 동종 조직/고형 장기 이식을 받은 적이 있습니다.

9. 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 30일 이내에 그리고 연구에 참여하는 동안 생 생백신 또는 약독화 생백신을 접종받았습니다. 참고: 사멸 백신은 허용됩니다. 참고: 특정 국가에서 허가된 모든 코로나19 백신(긴급 사용 포함)은 mRNA 백신, 아데노바이러스 백신 또는 불활성화 백신인 한 연구에 허용됩니다. 이 백신은 다른 병용 요법과 마찬가지로 치료됩니다. 연구용 백신(즉, 긴급 사용이 허가되거나 승인되지 않은 백신)은 허용되지 않습니다.

   진단 평가

10. 면역결핍 진단을 받았거나 연구 약물의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 만성 전신 스테로이드 요법(프레드니손 등가물을 매일 10mg을 초과하여 투여) 또는 기타 형태의 면역억제 요법을 받고 있는 경우.
11. 진행 중인 추가 악성 종양이 있거나 지난 2년 이내에 적극적인 치료가 필요한 것으로 알려진 경우. 참고: 피부의 기저 세포 암종, 피부의 편평 세포 암종, 표재성 방광 종양(Ta, Tis & T1), 2차 원발성 상피내 흑색종 또는 상피내 암종이 있으며 잠재적으로 치료 요법을 받은 참가자는 제외되지 않습니다.
12. 활동성 중추신경계 전이 및/또는 암종성 수막염이 알려진 경우. 이전에 뇌 전이 치료를 받은 참가자는 방사선학적으로 안정적이고, 즉 반복 영상 촬영을 통해 최소 4주 동안 진행의 증거가 없고(반복 영상 촬영은 연구 선별 과정에서 수행되어야 함), 임상적으로 안정적이고 스테로이드 치료가 필요하지 않은 경우 참여할 수 있습니다. 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 최소 14일 동안.
13. Pembrolizumab 및/또는 그 부형제 또는 (면역)사이토카인 IL2, TNF 및/또는 그 부형제에 대해 심각한 과민증(≥Grade γ)이 있는 경우

14. 지난 2년 동안 전신 치료(예: 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활성 자가면역 질환이 있는 경우.

    대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 부전을 위한 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않으며 허용됩니다.

15. 스테로이드가 필요한 (비감염성) 폐렴/간질성 폐질환의 병력이 있거나 현재 폐렴/간질성 폐질환이 있는 경우.
16. 전신 치료가 필요한 활성 감염이 있습니다.
17. 연구 결과를 혼란스럽게 하거나 전체 연구 기간 동안 참가자의 참여를 방해하여 최선의 이익이 되지 않을 수 있는 상태, 치료 또는 실험실 이상 또는 기타 상황에 대한 병력 또는 현재 증거가 있는 경우 치료 조사관의 의견에 따라 참가자가 참여할 것입니다.
18. 참가자가 연구 요구 사항에 협조하는 능력을 방해하는 알려진 정신 질환 또는 약물 남용 장애가 있는 경우.
19. 동일한 연구에 대한 이전 등록 및 무작위 배정.