Az intratumorális L19IL2 vagy L19TNF vagy L19IL2/L19TNF pembrolizumabbal kombinációban történő hatékonyságának vizsgálata nem reszekálható melanómás betegeknél (INTACT/MeRCI)

Bevételi kritériumok:

1. A résztvevő (vagy adott esetben jogilag elfogadható képviselője) írásos beleegyezését adja a vizsgálathoz.
2. A beleegyezés aláírásának napján legalább 18 évesnek kell lenni.
3. Résztvevő, akinek szövettani vagy citológiailag megerősített diagnózisa nem reszekálható metasztatikus melanoma III B, C, D vagy IV M1a stádiumban (AJCC 8. kiadás). A IVM1b, M1c és M1d stádiumú oligometasztatikus betegségben [legfeljebb 10 lézió együttesen, beleértve a tüdőt, a májat, a csontot vagy az agyat, nyirokcsomó érintettséggel vagy anélkül] szenvedő betegek alkalmasak. Mindazonáltal a tünetekkel járó vagy gyorsan megnagyobbodó/vérző agykárosodásban szenvedő betegek kizártak. Az acral lentiginous melanomában szenvedő betegek is jogosultak. A vizsgálatba való belépéskor részletes információnak kell rendelkezésre állnia a korábbi terápiákról és a betegségteherről.

4. A betegeknek igazolt elsődleges rezisztenciával vagy szerzett rezisztenciával kell rendelkezniük az anti-PD1/L1 monoklonális antitesttel (mAb) végzett kezelés során, amelyet monoterápiaként vagy más ellenőrzőpont-inhibitorokkal vagy egyéb terápiákkal kombinálva alkalmaznak. A PD-1 kezelés progresszióját az alábbi kritériumok mindegyikének teljesítése határozza meg: a.) Legalább 2 adag jóváhagyott anti-PD-1/L1 mAb-t kapott.

   b.) A RECIST v1.1 által meghatározott PD-1/L1 után betegség progresszióját (PD) mutatta ki. A PD kezdeti bizonyítékát gyors klinikai progresszió hiányában legalább négy héttel az első dokumentált PD időpontjától számított második értékeléssel kell megerősíteni. c.) Progresszív betegséget dokumentáltak az anti-PD-1/L1 mAb utolsó dózisától számított 12 héten belül.

   én. A progresszív betegség meghatározása az iRECIST szerint történik. ii. Ezt a döntést a nyomozó hozza meg. A PD megerősítését követően a PD dokumentációjának kezdeti dátuma a betegség progressziójának dátuma.

5. A BRAF-mutációt hordozó betegek, akik BRAF/MEK-gátlásban részesültek (vagy elutasították a BRAF/MEK-gátlókat), majd ezt követően anti-PD1-terápiában részesültek, és akik rezisztensek voltak az ilyen immunterápiával szemben, alkalmasak a vizsgálatra. Az anti-PD1 immunterápia legyen az utolsó terápia, amelyet a beteg kapott a randomizálás előtt.
6. A jogosult alanyoknak mérhető betegséggel kell rendelkezniük (a RECIST v1.1 szerint), amelyet a helyi helyszíni vizsgáló/radiológus értékel. A korábban besugárzott területen található elváltozások mérhetőnek minősülnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták. A jogosult alanyoknak intraléziós terápiára jelölteknek kell lenniük legalább egy injektálható bőr, szubkután vagy csomóponti metasztatikus melanoma lézióval (a leghosszabb átmérőjű ≥ 5 mm), vagy több injektálható lézióval, amelyek összesített átmérője ≥ 5 mm.
7. Az a női résztvevő jogosult a részvételre, aki nem terhes, nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül: a.) Nem fogamzóképes nő (WOCBP) b.) Olyan WOCBP, aki vállalja, hogy követi a fogamzásgátlásra vonatkozó útmutatást a kezelési időszak alatt és legalább 120 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után. A WOCBP-t a jelzett ideig nagyon hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. A WOCBP-t és a hatékony fogamzásgátlási módszereket az Orvosi Ügynökségek Klinikai Vizsgálat Facilitációs Csoportjának vezetője által kiadott „Ajánlások fogamzásgátlásra és terhességi tesztelésre a klinikai vizsgálatok során” c. tartalmazó) hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával, méhen belüli eszközökkel, intrauterin hormonfelszabadító rendszerekkel, kétoldali petevezeték elzáródással, vazektomizált partnerrel vagy szexuális absztinenciával. A terhességi tesztet a biztonsági vizit alkalmával megismétlik (csak WOCBP).

8. Archív tumorszövetmintát vagy újonnan nyert mag- vagy excíziós biopsziát nyújtottak be korábban nem besugárzott tumorsérülésről. A formalinnal rögzített, paraffinba ágyazott (FFPE) szövetblokkokat részesítik előnyben a tárgylemezekkel szemben. Az újonnan kapott biopsziákat előnyben részesítik az archivált szövetekkel szemben.

   Megjegyzés: Ha festetlen vágott lemezeket küld be, az újonnan vágott lemezeket a lemezek levágásától számított 14 napon belül be kell nyújtani a vizsgálólaboratóriumnak (a tumorszövet benyújtásával kapcsolatos részleteket az Eljárási kézikönyvben találja).

9. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 és 1 között van.
10. A következő táblázatban meghatározott megfelelő szervműködéssel kell rendelkeznie. A mintákat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül kell begyűjteni.
11. Legyen képes mag- vagy excíziós nyirokcsomó-biopsziát biztosítani biomarker-elemzéshez a Szűrés során archivált vagy újonnan kapott biopsziából. Ezenkívül a résztvevők további biopsziát is végezhetnek a 18. héten és a progresszió miatti megszakításkor
12. Dokumentált negatív HIV, HBV és HCV teszt. A HBV szerológiához a HBsAg és az anti-HBcAg Ab meghatározása szükséges. Azoknál a betegeknél, akiknek szerológiai vizsgálata dokumentálja a korábbi HBV-expozíciót (pl. anti-HBsAg és/vagy anti-HBc Ab) negatív szérum HBV-DNS teszt is szükséges.
13. Bármely korábbi terápia minden akut toxikus hatását (az alopecia és a vitiligo kivételével) meg kell oldani a National Cancer Institute (NCI) által a mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE) szerint (v. 5.0) Grade ≤ 1 vagy alapvonal, hacsak a fentiekben másként nem határoztuk meg. Megjegyzés: A ≤Grade β neuropátiában szenvedő résztvevők jogosultak lehetnek. Azok a résztvevők, akiknek endokrin eredetű, ≤β fokozatú mellékhatásai vannak, és kezelésre vagy hormonpótlásra van szükségük. Megjegyzés: Ha a résztvevőnek jelentős műtétje volt, a résztvevőnek megfelelően felépülnie kell az eljárásból és/vagy a műtétből származó bármilyen szövődményből a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt.
14. Az ellenőrzőpontok blokkolásával kapcsolatos, terápiával összefüggő mellékhatások (beleértve az immunrendszerrel összefüggő káros hatásokat) teljes feloldása, és nem kezelték ezeket a mellékhatásokat legalább 4 hétig a beiratkozás időpontja előtt.
15. A kórelőzményben nem fordult elő súlyos, immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos hatás az előzőleg adott immunkontroll-blokkoló terápia során (CTCAE Grade 4; CTCAE Grade 3, kezelést igényel >4 hét).
16. A WOCBP partnerrel rendelkező férfi betegeknek bele kell állniuk két elfogadható fogamzásgátló módszer egyidejű használatába (pl. spermicid gél és óvszer) a szűréstől az utolsó vizsgálati gyógyszer beadását követő három hónapig. Ezenkívül a férfi résztvevőnek tartózkodnia kell a spermaadástól a kezelés ideje alatt.
17. A tervezett vizitek, kezelési terv, laboratóriumi vizsgálatok és egyéb vizsgálati eljárások betartására való hajlandóság és képesség.

Kizárási kritériumok:

A résztvevőket kizárják a vizsgálatból, ha az alábbi kritériumok bármelyike ​​teljesül:

Egészségi állapot

1. Több mint 10 távoli melanoma elváltozásban szenvedő betegek tüdőben, májban, csontban vagy agyban együttesen. A tünetekkel járó vagy gyorsan megnagyobbodó/vérző agykárosodásban szenvedő betegek nem tartoznak ide.

2. Uvealis melanoma vagy nyálkahártya melanoma vagy melanoma ismeretlen elsődleges.

   Terhesség kizárása

3. Egy WOCBP, akinek a vizelet terhességi tesztje pozitív (72 órán belül) a kezelés előtt. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.

   Előzetes/egyidejű terápia

4. Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD L2 szerrel vagy egy másik stimuláló vagy társgátló T-sejt-receptorra (pl. CTLA-4, OX 40, CD137) irányuló szerrel kapott ), és abbahagyták a kezelést 3-as vagy magasabb fokozatú irAE miatt.
5. Korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket, vagy vizsgálati eszközt használt a vizsgálati kezelés első adagja előtt 4 héten belül. Megjegyzés: Azok a résztvevők, akik egy vizsgálati vizsgálat nyomon követési szakaszába léptek, mindaddig részt vehetnek, amíg az előző vizsgálati szer utolsó adagja után 4 hét eltelt.
6. Korábban sugárkezelésben részesült a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül, vagy sugárkezeléses tüdőgyulladása volt. Megjegyzés: A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, és nem igényelhetnek kortikoszteroidokat. A nem központi idegrendszeri betegségek palliatív besugárzása esetén (≤β hetes sugárkezelés) 1 hetes kimosás megengedett.
7. Korábban allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáción esett át az elmúlt 5 évben. (Azok a résztvevők, akiknek több mint 5 éve volt transzplantációja, mindaddig jogosultak, amíg nincsenek GVHD tünetei).
8. Allogén szövet/szilárd szerv átültetésen esett át.

9. Élő élő vagy élő attenuált vakcinát kapott a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 30 napon belül és a vizsgálatban való részvétele során. Megjegyzés: Az elölt vakcinák megengedettek. Megjegyzés: Egy adott országban minden engedélyezett COVID-19 vakcina (beleértve a sürgősségi használatra szánt) engedélyezett a vizsgálatban, amennyiben az mRNS vakcinák, adenovírus vakcinák vagy inaktivált vakcinák. Ezeket a vakcinákat ugyanúgy kezelik, mint bármely más egyidejű terápiát. A vizsgálati vakcinák (azaz olyanok, amelyek nem engedélyezettek vagy nem engedélyezettek sürgősségi használatra) nem megengedettek.

   Diagnosztikai értékelések

10. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiában részesül (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül.
11. Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt két (2) évben. Megjegyzés: A bőr bazálissejtes karcinómájában, a bőr laphámsejtes karcinómájában, a felszíni hólyagdaganatokban (Ta, Tis és T1), a második elsődleges in situ melanomában vagy az in situ karcinómában szenvedő, potenciálisan gyógyító terápián átesett résztvevők nincsenek kizárva.
12. Ismert aktív központi idegrendszeri áttétje és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak, azaz legalább 4 hétig nem mutatják a progresszió jeleit ismételt képalkotó vizsgálattal (meg kell jegyezni, hogy az ismételt képalkotást a vizsgálati szűrés során kell elvégezni), klinikailag stabilak és nem igényelnek szteroid kezelést. legalább 14 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
13. Súlyos (≥γ fokozatú) túlérzékenysége van a pembrolizumabbal és/vagy bármely segédanyagával, vagy az (immun)citokinekkel, az IL2-vel, a TNF-el és/vagy bármely segédanyagával szemben

14. Aktív autoimmun betegsége van, amely az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igényelt (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával).

    A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) nem tekinthető szisztémás kezelésnek, és megengedett.

15. Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása/intersticiális tüdőbetegsége volt, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása/intersticiális tüdőbetegsége van.
16. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
17. Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, vagy más olyan körülményre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, vagy akadályozhatja a résztvevő részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, úgy, hogy ez nem szolgálja a legjobb érdeket a résztvevő részvételét a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
18. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavara van, amely akadályozná a résztvevő azon képességét, hogy együttműködjön a vizsgálat követelményeivel.
19. Korábbi beiratkozás és randomizálás ugyanebben a vizsgálatban.