Onderzoek naar de werkzaamheid van intratumoraal L19IL2 of L19TNF of L19IL2/L19TNF, in combinatie met pembrolizumab, bij patiënten met inoperabel melanoom (INTACT/MeRCI)

Inclusiecriteria:

1. De deelnemer (of de wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger, indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor de proef.
2. > of gelijk zijn aan 18 jaar op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
3. Deelnemer met histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van inoperabel gemetastaseerd melanoom in stadium III B, C, D of IV M1a (AJCC 8e ed.). Patiënten met stadium IVM1b, M1c en M1d oligometastatische ziekte [tot 10 laesies in totaal waaronder long, lever, botten of hersenen, met of zonder betrokkenheid van de lymfeklieren] komen in aanmerking. Patiënten met symptomatische of snel groter wordende/bloedende hersenlaesies zijn echter uitgesloten. Patiënten met een acrallentigineus melanoom komen ook in aanmerking. Gedetailleerde informatie over eerdere therapieën en de ziektelast bij deelname aan het onderzoek moet beschikbaar zijn.

4. Patiënten moeten een bevestigde primaire resistentie tegen of verworven resistentie hebben bij behandeling met een anti-PD1/L1 monoklonaal antilichaam (mAb), toegediend als monotherapie, of in combinatie met andere checkpointremmers of andere therapieën. De progressie van de PD-1-behandeling wordt gedefinieerd door te voldoen aan alle volgende criteria: a.) Heeft ten minste 2 doses van een goedgekeurd anti-PD-1/L1 mAb ontvangen.

   b.) Heeft ziekteprogressie (PD) aangetoond na PD-1/L1 zoals gedefinieerd door RECIST v1.1. Het initiële bewijs van PD moet worden bevestigd door een tweede beoordeling, niet minder dan vier weken na de datum van de eerste gedocumenteerde PD, bij gebrek aan snelle klinische progressie. c.) Progressieve ziekte is gedocumenteerd binnen 12 weken na de laatste dosis anti-PD-1/L1 mAb.

   i. Progressieve ziekte wordt bepaald volgens iRECIST. ii. Deze vaststelling wordt gedaan door de onderzoeker. Zodra de PD is bevestigd, wordt de initiële datum van de PD-documentatie beschouwd als de datum van ziekteprogressie.

5. Patiënten met de BRAF-mutatie die BRAF/MEK-remming kregen (of BRAF/MEK-remmers weigerden) en daarna een anti-PD1-therapie kregen waarbij resistentie tegen dergelijke immunotherapie werd aangetoond, komen in aanmerking voor het onderzoek. Anti-PD1-immunotherapie moet de laatste therapie zijn die de patiënt vóór randomisatie heeft gekregen.
6. In aanmerking komende proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben (volgens RECIST v1.1), zoals beoordeeld door de plaatselijke onderzoeker/radiologie. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als bij dergelijke laesies progressie is aangetoond. In aanmerking komende proefpersonen moeten kandidaat zijn voor intralaesionale therapie met ten minste één injecteerbare cutane, subcutane of nodale gemetastaseerde melanoomlaesie (≥ 5 mm in de langste diameter) of met meerdere injecteerbare laesies die in totaal een diameter van ≥ 5 mm hebben.
7. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is, geen borstvoeding geeft en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is: a.) Geen vrouw die zwanger kan worden (WOCBP) b.) Een WOCBP die ermee instemt de anticonceptierichtlijnen te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. WOCBP moet gedurende de aangegeven periode zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken. WOCBP en effectieve anticonceptiemethoden worden gedefinieerd in de ‘Aanbevelingen voor anticonceptie en zwangerschapstesten in klinische onderzoeken’, uitgegeven door de Head of Medicine Agencies’ Clinical Trial Facilitation Group en die bijvoorbeeld alleen progesteron of gecombineerde (oestrogeen- en progesteron-) bevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met ovulatieremming, spiraaltjes, intra-uteriene hormoonafgevende systemen, bilaterale occlusie van de eileiders, gevasectomiseerde partner of seksuele onthouding. De zwangerschapstest wordt herhaald tijdens het veiligheidsbezoek (alleen WOCBP).

8. Een tumorweefselmonster uit het archief of een nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een tumorlaesie die niet eerder is bestraald, hebben verstrekt. In formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken hebben de voorkeur boven objectglaasjes. Nieuw verkregen biopsieën hebben de voorkeur boven gearchiveerd weefsel.

   Opmerking: Als u ongekleurde uitgesneden objectglaasjes indient, moeten de nieuw uitgesneden objectglaasjes binnen 14 dagen na de datum waarop de objectglaasjes zijn gesneden, worden ingediend bij het testlaboratorium (details met betrekking tot het indienen van tumorweefsel zijn te vinden in de procedurehandleiding).

9. Een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus van 0 tot 1 hebben.
10. Zorg voor een adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in de volgende tabel. Monsters moeten binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling worden verzameld.
11. Een kern- of excisie-lymfeklierbiopsie kunnen leveren voor biomarkeranalyse uit een archief- of nieuw verkregen biopsie bij Screening. Bovendien kunnen deelnemers in week 18 en op het moment van stopzetting vanwege progressie een aanvullende biopsie uitvoeren
12. Gedocumenteerde negatieve test voor HIV, HBV en HCV. Voor HBV-serologie is de bepaling van HBsAg en anti-HBcAg Ab vereist. Bij patiënten met serologie die eerdere blootstelling aan HBV documenteert (bijv. anti-HBsAg en/of anti-HBc Ab) is ook een negatieve serum-HBV-DNA-test vereist.
13. Alle acute toxische effecten (exclusief alopecia en vitiligo) van een eerdere behandeling moeten zijn opgelost volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) van het National Cancer Institute (NCI) (v. 5,0) Graad ≤ 1 of baseline, tenzij hierboven anders aangegeven. Opmerking: Deelnemers met neuropathie van graad β komen mogelijk in aanmerking. Deelnemers met endocriene bijwerkingen graad ≤β die behandeling of hormoonvervanging vereisen, kunnen in aanmerking komen. Opmerking: Als de deelnemer een grote operatie heeft ondergaan, moet de deelnemer voldoende hersteld zijn van de procedure en/of eventuele complicaties van de operatie voordat de onderzoeksinterventie wordt gestart.
14. Volledige oplossing van de bijwerkingen die verband houden met de controlepuntblokkadetherapie (inclusief immuungerelateerde bijwerkingen) en geen behandeling voor deze bijwerkingen gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan het tijdstip van inschrijving.
15. Geen voorgeschiedenis van ernstige immuungerelateerde bijwerkingen als gevolg van eerder toegediende immuuncheckpoint-blokkadetherapie (CTCAE graad 4; CTCAE graad 3 waarvoor behandeling > 4 weken vereist is).
16. Mannelijke patiënten met WOCBP-partners moeten ermee instemmen om gelijktijdig twee aanvaardbare anticonceptiemethoden te gebruiken (d.w.z. zaaddodende gel plus condoom) vanaf de screening tot drie maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Bovendien moet de mannelijke deelnemer zich tijdens de behandelingsperiode onthouden van spermadonatie.
17. Bereidheid en vermogen om de geplande bezoeken, het behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures na te leven.

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

Medische omstandigheden

1. Patiënten met meer dan 10 melanoomlaesies op afstand in de longen, lever, botten of hersenen samen. Patiënten met symptomatische of snel groter wordende/bloedende hersenlaesies zijn uitgesloten.

2. Uveamelanoom of mucosaal melanoom of melanoom met onbekende primaire oorzaak.

   Uitsluiting van zwangerschap

3. Een WOCBP die vóór de behandeling een positieve urinezwangerschapstest heeft (binnen 72 uur). Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

   Eerdere/concomitante therapie

4. Heeft eerder therapie gekregen met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD L2-middel of met een middel dat is gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX 40, CD137 ), en werd met die behandeling stopgezet vanwege een irAE van graad 3 of hoger.
5. Heeft eerder systemische antikankertherapie ontvangen, inclusief onderzoeksmedicijnen, of heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een onderzoeksapparaat gebruikt. Let op: Deelnemers die de vervolgfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang dit 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is.
6. Heeft eerder radiotherapie ontvangen binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksbehandeling of heeft een voorgeschiedenis van stralingspneumonitis gehad. Let op: Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten en mogen geen corticosteroïden nodig hebben. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤β weken radiotherapie) bij niet-CZS-aandoeningen.
7. Heeft in de afgelopen vijf jaar eerder een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie ondergaan. (Deelnemers die langer dan 5 jaar geleden een transplantatie hebben ondergaan, komen in aanmerking zolang er geen symptomen van GVHD zijn).
8. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie ondergaan.

9. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en tijdens deelname aan het onderzoek levende, levende of levende verzwakte vaccins ontvangen. Let op: Gedode vaccins zijn toegestaan. Opmerking: Elk gelicentieerd COVID-19-vaccin (ook voor gebruik in noodgevallen) in een bepaald land is toegestaan ​​in het onderzoek, zolang het mRNA-vaccins, adenovirale vaccins of geïnactiveerde vaccins zijn. Deze vaccins worden op dezelfde manier behandeld als elke andere gelijktijdige behandeling. Onderzoeksvaccins (d.w.z. vaccins die niet zijn goedgekeurd of goedgekeurd voor gebruik in noodgevallen) zijn niet toegestaan.

   Diagnostische beoordelingen

10. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische behandeling met steroïden (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die verergert of die in de afgelopen twee (2) jaar een actieve behandeling vereist heeft. Let op: Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaastumoren (Ta, Tis & T1), tweede primair melanoom in situ, of carcinoma in situ, die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, zijn niet uitgesloten.
12. Heeft actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis gekend. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de screening van het onderzoek), klinisch stabiel en zonder noodzaak van behandeling met steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
13. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥graad γ) voor pembrolizumab en/of een van de hulpstoffen, of voor de (immuno)cytokines IL2, TNF en/of een van de hulpstoffen

14. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor de afgelopen twee jaar een systemische behandeling nodig is (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva).

    Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.

15. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig zijn of heeft momenteel pneumonitis/interstitiële longziekte.
16. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
17. Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking, of andere omstandigheid die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren of de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, zodat dit niet in het beste belang is van de deelnemer om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
18. Heeft een bekende psychiatrische stoornis of middelenmisbruikstoornis die het vermogen van de deelnemer om mee te werken aan de vereisten van het onderzoek zou belemmeren.
19. Eerdere inschrijving en randomisatie in hetzelfde onderzoek.