Studio sull'efficacia di L19IL2 o L19TNF o L19IL2/L19TNF intratumorali, in combinazione con pembrolizumab, in pazienti con melanoma non resecabile (INTACT/MeRCI)

Criterio di inclusione:

1. Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto, se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per lo studio.
2. Avere > o uguale a 18 anni il giorno della firma del consenso informato.
3. Partecipante con diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di melanoma metastatico non resecabile allo stadio III B, C, D o IV M1a (AJCC 8a ed.). Sono idonei i pazienti con malattia oligometastatica allo stadio IVM1b, M1c e M1d [fino a 10 lesioni in totale tra cui polmone, fegato, ossa o cervello, con o senza coinvolgimento dei linfonodi]. Tuttavia, sono esclusi i pazienti con lesioni cerebrali sintomatiche o che si ingrandiscono/sanguinano rapidamente. Sono eleggibili anche i pazienti con melanoma acrale lentigginoso. Devono essere disponibili informazioni dettagliate sulle terapie precedenti e sul carico di malattia al momento dell'ingresso nello studio.

4. I pazienti devono avere una resistenza primaria confermata o una resistenza acquisita al trattamento con un anticorpo monoclonale (mAb) anti-PD1/L1 somministrato in monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint o altre terapie. La progressione del trattamento PD-1 è definita dal rispetto di tutti i seguenti criteri: a.) Ha ricevuto almeno 2 dosi di un mAb anti-PD-1/L1 approvato.

   b.) Ha dimostrato progressione della malattia (PD) dopo PD-1/L1 come definito da RECIST v1.1. L'evidenza iniziale di PD deve essere confermata da una seconda valutazione non meno di quattro settimane dalla data del primo PD documentato, in assenza di rapida progressione clinica. c.) La progressione della malattia è stata documentata entro 12 settimane dall'ultima dose di mAb anti-PD-1/L1.

   io. La malattia progressiva viene determinata secondo iRECIST. ii. Questa decisione spetta all'investigatore. Una volta confermata la PD, la data iniziale della documentazione PD sarà considerata la data della progressione della malattia.

5. Sono idonei allo studio i pazienti portatori della mutazione BRAF che hanno ricevuto l'inibizione di BRAF/MEK (o hanno rifiutato gli inibitori di BRAF/MEK) e hanno successivamente ricevuto una terapia anti-PD1 che mostra resistenza a tale immunoterapia. L'immunoterapia anti-PD1 deve essere l'ultima terapia ricevuta dal paziente prima della randomizzazione.
6. I soggetti idonei devono avere una malattia misurabile (secondo RECIST v1.1) valutata dallo sperimentatore/radiologo del centro locale. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione di tali lesioni. I soggetti idonei devono essere candidati alla terapia intralesionale con almeno una lesione di melanoma metastatico cutaneo, sottocutaneo o nodale iniettabile (≥ 5 mm nel diametro più lungo) o con lesioni iniettabili multiple che complessivamente hanno un diametro ≥ 5 mm.
7. Una partecipante donna può partecipare se non è incinta, non allatta al seno e si applica almeno una delle seguenti condizioni: a.) Non è una donna in età fertile (WOCBP) b.) Una WOCBP che accetta di seguire le linee guida contraccettive durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Le WOCBP devono utilizzare per il periodo di tempo indicato metodi contraccettivi altamente efficaci. La WOCBP e i metodi contraccettivi efficaci sono definiti dalle "Raccomandazioni per la contraccezione e i test di gravidanza negli studi clinici" emesse dal Head of Medicine Agencies' Clinical Trial Facilitation Group e che includono, ad esempio, solo progesterone o combinati (estrogeni e progesterone- contenente) contraccezione ormonale associata all'inibizione dell'ovulazione, dispositivi intrauterini, sistemi intrauterini di rilascio degli ormoni, occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato o astinenza sessuale. Il test di gravidanza verrà ripetuto durante la visita di sicurezza (solo WOCBP).

8. Aver fornito un campione di tessuto tumorale d'archivio o una biopsia centrale o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale non precedentemente irradiata. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini. Le biopsie appena ottenute sono preferite ai tessuti archiviati.

   Nota: se si inviano vetrini tagliati non colorati, i vetrini appena tagliati devono essere inviati al laboratorio di analisi entro 14 giorni dalla data di taglio dei vetrini (i dettagli relativi all'invio del tessuto tumorale sono disponibili nel Manuale delle procedure).

9. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1.
10. Avere una funzione organica adeguata come definito nella tabella seguente. I campioni devono essere raccolti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
11. Essere in grado di fornire una biopsia linfonodale centrale o escissionale per l'analisi dei biomarcatori da una biopsia d'archivio o appena ottenuta allo screening. Inoltre, i partecipanti possono fornire un'ulteriore biopsia alla settimana 18 e al momento dell'interruzione a causa della progressione
12. Test negativo documentato per HIV, HBV e HCV. Per la sierologia dell'HBV è necessaria la determinazione degli anticorpi HBsAg e anti-HBcAg. Nei pazienti con sierologia che documenta una precedente esposizione all'HBV (ad es. anti-HBsAg e/o anti-HBc Ab) è richiesto anche un test HBV-DNA sierico negativo.
13. Tutti gli effetti tossici acuti (escluse alopecia e vitiligine) di qualsiasi terapia precedente devono essere risolti secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) (v. 5.0) Grado ≤ 1 o basale se non diversamente specificato sopra. Nota: i partecipanti con neuropatia β di grado ≤ possono essere idonei. Possono essere idonei i partecipanti con eventi avversi endocrini di grado ≤β che richiedono un trattamento o una sostituzione ormonale. Nota: se il partecipante ha subito un intervento chirurgico importante, il partecipante deve essersi ripreso adeguatamente dalla procedura e/o da eventuali complicazioni derivanti dall'intervento prima di iniziare l'intervento in studio.
14. Risoluzione completa degli effetti avversi correlati alla terapia di blocco dei checkpoint (compresi gli effetti avversi legati al sistema immunitario) e nessun trattamento per questi eventi avversi per almeno 4 settimane prima del momento dell'arruolamento.
15. Nessuna storia di gravi effetti avversi immuno-correlati derivanti da una precedente terapia di blocco dei checkpoint immunitari (grado 4 CTCAE; grado 3 CTCAE che richiede trattamento >4 settimane).
16. I pazienti maschi con partner WOCBP devono accettare di utilizzare contemporaneamente due metodi contraccettivi accettabili (ad es. gel spermicida più preservativo) dallo screening fino a tre mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. Inoltre, il partecipante maschio deve astenersi dalla donazione di sperma durante il periodo di trattamento.
17. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

I partecipanti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

Condizioni mediche

1. Pazienti con più di 10 lesioni di melanoma a distanza nel polmone, nel fegato, nelle ossa o nel cervello combinati. Sono esclusi i pazienti con lesioni cerebrali sintomatiche o che si ingrandiscono/sanguinano rapidamente.

2. Melanoma uveale o melanoma della mucosa o melanoma con primitivo sconosciuto.

   Esclusione della gravidanza

3. Una WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo (entro 72 ore) prima del trattamento. Se il test delle urine risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

   Terapia precedente/concomitante

4. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto su un altro recettore delle cellule T stimolatorio o co-inibitore (ad es. CTLA-4, OX 40, CD137 ), ed è stato interrotto da quel trattamento a causa di un irAE di grado 3 o superiore.
5. Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica comprendente agenti sperimentali o ha utilizzato un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio. Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.
6. Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio o ha avuto una storia di polmonite da radiazioni. Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità legate alle radiazioni e non necessitano di corticosteroidi. È consentito un periodo di washout di 1 settimana per le radiazioni palliative (settimane β di radioterapia) per malattie non del sistema nervoso centrale.
7. Ha subito un precedente trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche negli ultimi 5 anni. (I partecipanti che hanno subito un trapianto più di 5 anni fa sono idonei purché non vi siano sintomi di GVHD).
8. Ha subito un trapianto allogenico di tessuto/organo solido.

9. Ha ricevuto vaccini vivi o vivi attenuati nei 30 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio e durante la partecipazione allo studio. Nota: sono ammessi i vaccini uccisi. Nota: qualsiasi vaccino contro il COVID-19 autorizzato (anche per uso di emergenza) in un particolare Paese è consentito nello studio purché si tratti di vaccini mRNA, vaccini adenovirali o vaccini inattivati. Questi vaccini verranno trattati come qualsiasi altra terapia concomitante. I vaccini sperimentali (ovvero quelli non autorizzati o approvati per l'uso di emergenza) non sono consentiti.

   Valutazioni diagnostiche

10. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (con un dosaggio superiore a 10 mg al giorno di equivalente prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
11. Presenta un'ulteriore neoplasia maligna nota che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi due (2) anni. Nota: i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, tumori superficiali della vescica (Ta, Tis e T1), secondo melanoma primario in situ o carcinoma in situ, che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa non sono esclusi.
12. Presenta metastasi attive al sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, ovvero senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabile e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
13. Presenta una grave ipersensibilità (≥ Grado γ) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti, o alle (immuno)citochine IL2, TNF e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti

14. Presenta una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori).

    La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.

15. Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
16. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
17. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia, anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe confondere i risultati dello studio o interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, in modo tale da non essere nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo l'opinione dello sperimentatore curante.
18. Presenta un noto disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che potrebbe interferire con la capacità del partecipante di collaborare ai requisiti dello studio.
19. Precedente arruolamento e randomizzazione in questo stesso studio.