Studie účinnosti intratumorálního L19IL2 nebo L19TNF nebo L19IL2/L19TNF v kombinaci s pembrolizumabem u pacientů s neresekovatelným melanomem (INTACT/MeRCI)

Kritéria pro zařazení:

1. Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.
2. Být v den podpisu informovaného souhlasu starší 18 let nebo více.
3. Účastník s histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózou neresekovatelného metastatického melanomu ve stadiu III B, C, D nebo IV M1a (AJCC 8. vydání). Vhodné jsou pacienti s oligometastatickým onemocněním stadia IVM1b, M1c a M1d [až 10 lézí v souhrnu včetně plic, jater, kostí nebo mozku, s nebo bez postižení lymfatických uzlin]. Vyloučeni jsou však pacienti se symptomatickými nebo rychle se zvětšujícími/krvácejícími lézemi mozku. Vhodné jsou také pacienti s akrálním lentiginózním melanomem. Musí být k dispozici podrobné informace o předchozích terapiích a zátěži onemocněním při vstupu do studie.

4. Pacienti musí mít potvrzenou primární rezistenci k nebo získanou rezistenci při léčbě anti-PD1/L1 monoklonální protilátkou (mAb) podávanou buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s jinými inhibitory kontrolních bodů nebo jinými terapiemi. Progrese léčby PD-1 je definována splněním všech následujících kritérií: a.) Dostal alespoň 2 dávky schválené anti-PD-1/L1 mAb.

   b.) Prokázal progresi onemocnění (PD) po PD-1/L1, jak je definováno v RECIST v1.1. Počáteční důkaz PD má být potvrzen druhým hodnocením ne méně než čtyři týdny od data první dokumentované PD, v nepřítomnosti rychlé klinické progrese. c.) Progresivní onemocnění bylo dokumentováno do 12 týdnů od poslední dávky anti-PD-1/L1 mAb.

   i. Progresivní onemocnění se určuje podle iRECIST. ii. Toto rozhodnutí provádí vyšetřovatel. Jakmile je potvrzena PD, bude počáteční datum dokumentace PD považováno za datum progrese onemocnění.

5. Do studie jsou způsobilí pacienti s mutací BRAF, kteří dostávali inhibici BRAF/MEK (nebo odmítli inhibitory BRAF/MEK) a poté dostávali anti-PD1 terapii vykazující rezistenci k takové imunoterapii. Imunoterapie anti-PD1 musí být poslední terapií, kterou pacient dostane před randomizací.
6. Způsobilí jedinci musí mít měřitelné onemocnění (podle RECIST v1.1) podle posouzení místním zkoušejícím/radiologem. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese. Vhodní jedinci musí být kandidáty na intralezionální terapii s alespoň jednou injekční kožní, subkutánní nebo nodální metastazující melanomovou lézí (≥ 5 mm v nejdelším průměru) nebo s více injekčními lézemi, které mají v souhrnu průměr ≥ 5 mm.
7. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek: a.) Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) b.) WOCBP, který souhlasí s dodržováním antikoncepčních pokynů během léčebného období a alespoň 120 dnů po poslední dávce studijní léčby. WOCBP musí používat po dobu indikovanou vysoce účinné metody antikoncepce. WOCBP a účinné metody antikoncepce jsou definovány „Doporučeními pro antikoncepci a těhotenské testování v klinických studiích“, které vydala skupina pro usnadnění klinických zkoušek vedoucích lékařských agentur a která zahrnují například pouze progesteron nebo kombinaci (estrogen a progesteron- obsahující) hormonální antikoncepci spojenou s inhibicí ovulace, nitroděložní tělíska, nitroděložní systémy uvolňující hormony, bilaterální neprůchodnost vejcovodů, vasektomii partnera nebo sexuální abstinenci. Těhotenský test bude opakován při bezpečnostní návštěvě (pouze WOCBP).

8. Poskytli archivní vzorek nádorové tkáně nebo nově získanou biopsii jádra nebo excizní biopsie nádorové léze, která nebyla dříve ozářena. Před sklíčky jsou preferovány tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE). Nově získané biopsie jsou upřednostňovány před archivovanou tkání.

   Poznámka: Pokud předkládáte neobarvená řezaná sklíčka, nově řezaná sklíčka by měla být odeslána do testovací laboratoře do 14 dnů od data vyříznutí sklíček (podrobnosti týkající se předložení nádorové tkáně naleznete v Manuálu postupů).

9. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
10. Mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno v následující tabulce. Vzorky musí být odebrány do 14 dnů před zahájením studijní léčby.
11. Být schopen poskytnout základní nebo excizní biopsii lymfatických uzlin pro analýzu biomarkerů z archivní nebo nově získané biopsie při screeningu. Kromě toho mohou účastníci poskytnout další biopsii v 18. týdnu a v době přerušení kvůli progresi
12. Zdokumentovaný negativní test na HIV, HBV a HCV. Pro sérologii HBV je nutné stanovení HBsAg a anti-HBcAg Ab. U pacientů se sérologií dokumentující předchozí expozici HBV (např. anti-HBsAg a/nebo anti-HBc Ab) je také vyžadován negativní sérový test HBV-DNA.
13. Všechny akutní toxické účinky (kromě alopecie a vitiliga) jakékoli předchozí terapie musí být vyřešeny podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Národního institutu pro rakovinu (NCI) (v. 5.0) Stupeň ≤ 1 nebo základní linie, pokud není výše uvedeno jinak. Poznámka: Účastníci s neuropatií ≤ stupně β mohou být způsobilí. Mohou být způsobilí účastníci s endokrinně souvisejícími AE stupně ≤β vyžadující léčbu nebo hormonální substituci. Poznámka: Pokud měl účastník velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením studijní intervence adekvátně zotavit z výkonu a/nebo jakýchkoli komplikací z chirurgického zákroku.
14. Úplné vymizení nežádoucích účinků souvisejících s blokádou kontrolního bodu (včetně nepříznivých účinků souvisejících s imunitou) a žádná léčba těchto AE alespoň 4 týdny před časem zařazení.
15. Žádná anamnéza závažných imunitních nežádoucích účinků z předchozí terapie blokádou imunitního kontrolního bodu (CTCAE stupeň 4; CTCAE stupeň 3 vyžadující léčbu > 4 týdny).
16. Mužští pacienti s partnery WOCBP musí souhlasit se současným používáním dvou přijatelných metod antikoncepce (tj. spermicidní gel plus kondom) od screeningu do tří měsíců po posledním podání studovaného léku. Kromě toho se mužský účastník musí během období léčby zdržet darování spermatu.
17. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.

Kritéria vyloučení:

Účastníci jsou ze studie vyloučeni, pokud platí některé z následujících kritérií:

Zdravotní podmínky

1. Pacienti s více než 10 vzdálenými lézemi melanomu v plicích, játrech, kostech nebo mozku dohromady. Pacienti se symptomatickými nebo rychle se zvětšujícími/krvácejícími lézemi mozku jsou vyloučeni.

2. Uveální melanom nebo slizniční melanom nebo melanom s neznámým primárním.

   Vyloučení těhotenství

3. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči (do 72 hodin) před léčbou. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

   Předcházející/souběžná terapie

4. byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137 ) a byla přerušena z této léčby kvůli irAE stupně 3 nebo vyšší.
5. Absolvoval předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně zkoumaných látek nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.
6. Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby nebo měl v anamnéze radiační pneumonitidu. Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací a nepotřebují kortikosteroidy. U paliativního ozařování (≤β týdnů radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
7. Během posledních 5 let podstoupil alogenní transplantaci krvetvorných kmenových buněk. (Účastníci, kteří podstoupili transplantaci před více než 5 lety, jsou způsobilí, pokud nemají žádné příznaky GVHD).
8. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.

9. Dostal živé živé nebo živé atenuované vakcíny během 30 dnů před první dávkou studijní léčby a během účasti ve studii. Poznámka: Usmrcené vakcíny jsou povoleny. Poznámka: Jakákoli licencovaná vakcína COVID-19 (včetně pro nouzové použití) v konkrétní zemi je povolena ve studii, pokud se jedná o vakcíny mRNA, adenovirové vakcíny nebo inaktivované vakcíny. Tyto vakcíny budou léčeny stejně jako jakákoli jiná souběžná terapie. Zkoumané vakcíny (tj. vakcíny, které nejsou licencovány nebo schváleny pro nouzové použití) nejsou povoleny.

   Diagnostická hodnocení

10. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
11. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních dvou (2) let. Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže, povrchovými tumory močového měchýře (Ta, Tis & T1), druhým primárním melanomem in situ nebo karcinomem in situ, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.
12. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
13. Má těžkou přecitlivělost (≥stupeň γ) na pembrolizumab a/nebo kteroukoli z jeho pomocných látek nebo na (imuno)cytokiny IL2, TNF a/nebo kteroukoli z pomocných látek

14. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv).

    Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.

15. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu / intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu / intersticiální plicní onemocnění.
16. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
17. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě nebo jiné okolnosti, které by mohly zmást výsledky studie nebo narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie, takže to není v nejlepším zájmu účastníka k účasti podle názoru ošetřujícího zkoušejícího.
18. Má známou psychiatrickou poruchu nebo poruchu užívání návykových látek, která by narušovala schopnost účastníka spolupracovat s požadavky studie.
19. Předchozí zařazení a randomizace do stejné studie.