Studie av effekten av intratumoral L19IL2 eller L19TNF eller L19IL2/L19TNF, i kombination med Pembrolizumab, hos patienter med inoperabelt melanom (INTACT/MeRCI)

Inklusionskriterier:

1. Deltagaren (eller juridiskt godtagbar representant om tillämpligt) lämnar skriftligt informerat samtycke för prövningen.
2. Vara > eller lika med 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
3. Deltagare med histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av inoperabelt metastaserande melanom i stadium III B, C, D eller IV M1a (AJCC 8:e upplagan). Patienter med stadium IVM1b, M1c och M1d oligometastatisk sjukdom [upp till 10 lesioner totalt inklusive lunga, lever, ben eller hjärna, med eller utan lymfkörtelpåverkan], är berättigade. Patienter med symtomatiska eller snabbt förstorande/blödande hjärnskador är dock uteslutna. Patienter med akralt lentiginöst melanom är också berättigade. Detaljerad information om tidigare terapier och sjukdomsbördan vid studiestart måste finnas tillgänglig.

4. Patienter måste ha bekräftat primär resistens mot eller förvärvat resistens vid behandling med en anti-PD1/L1 monoklonal antikropp (mAb) administrerad antingen som monoterapi eller i kombination med andra checkpoint-hämmare eller andra terapier. PD-1 behandlingsprogression definieras genom att uppfylla alla följande kriterier: a.) Har fått minst 2 doser av en godkänd anti-PD-1/L1 mAb.

   b.) Har visat sjukdomsprogression (PD) efter PD-1/L1 enligt definition i RECIST v1.1. De första bevisen för PD ska bekräftas genom en andra bedömning minst fyra veckor från datumet för den första dokumenterade PD, i frånvaro av snabb klinisk progression. c.) Progressiv sjukdom har dokumenterats inom 12 veckor från den sista dosen av anti-PD-1/L1 mAb.

   i. Progressiv sjukdom bestäms enligt iRECIST. ii. Detta beslut fattas av utredaren. När PD har bekräftats kommer det första datumet för PD-dokumentationen att betraktas som datumet för sjukdomsprogression.

5. Patienter som hyser BRAF-mutationen som fick BRAF/MEK-hämning (eller avböjde BRAF/MEK-hämmare) och som därefter fick anti-PD1-behandling som visar resistens mot sådan immunterapi är berättigade till studien. Anti-PD1-immunterapi måste vara den sista behandlingen som patienten får före randomisering.
6. Kvalificerade försökspersoner måste ha en mätbar sjukdom (enligt RECIST v1.1) som bedömts av den lokala utredaren/radiologin. Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner. Kvalificerade försökspersoner måste vara en kandidat för intralesional terapi med minst en injicerbar kutan, subkutan eller nodal metastatisk melanom lesion (≥ 5 mm i längsta diameter) eller med flera injicerbara lesioner som sammanlagt har en diameter på ≥ 5 mm.
7. En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller: a.) Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) b.) En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledning under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen. WOCBP måste användas under den tidsperiod som anges med högeffektiva preventivmetoder. WOCBP och effektiva preventivmetoder definieras av "Rekommendationer för preventivmedel och graviditetstestning i kliniska prövningar" som utfärdats av Head of Medicine Agencies' Clinical Trial Facilitation Group och som inkluderar till exempel endast progesteron eller kombinerat (östrogen- och progesteron- innehållande) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning, intrauterina anordningar, intrauterina hormonfrisättande system, bilateral tubal ocklusion, vasektomiserad partner eller sexuell avhållsamhet. Graviditetstestet kommer att upprepas vid säkerhetsbesöket (endast WOCBP).

8. Har tillhandahållit arkiverat tumörvävnadsprov eller nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada som inte tidigare bestrålats. Formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) vävnadsblock föredras framför objektglas. Nyligen erhållna biopsier föredras framför arkiverad vävnad.

   Obs: Om du skickar in ofärgade skurna objektglas, ska nyklippta objektglas lämnas till testlaboratoriet inom 14 dagar från det datum objektglasen klipptes (detaljer som hänför sig till tumörvävnadsinlämning finns i Procedure Manual).

9. Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1.
10. Ha adekvat organfunktion enligt definitionen i följande tabell. Prover måste tas inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
11. Kunna tillhandahålla en kärn- eller excisionslymfkörtelbiopsi för biomarköranalys från en arkiv- eller nyinhämtad biopsi vid Screening. Dessutom kan deltagarna lämna ytterligare biopsi vid vecka 18 och vid tidpunkten för avbrott på grund av progression
12. Dokumenterat negativt test för HIV, HBV och HCV. För HBV-serologi krävs bestämning av HBsAg och anti-HBcAg Ab. Hos patienter med serologi som dokumenterar tidigare exponering för HBV (t. anti-HBsAg och/eller anti-HBc Ab) ett negativt serum-HBV-DNA-test krävs också.
13. Alla akuta toxiska effekter (exklusive alopeci och vitiligo) av någon tidigare behandling måste ha lösts till National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (v. 5.0) Grad ≤ 1 eller baslinje om inget annat anges ovan. Obs: Deltagare med ≤Grade β-neuropati kan vara berättigade. Deltagare med endokrinrelaterade biverkningar Grad ≤β som kräver behandling eller hormonersättning kan vara berättigade. Obs: Om deltagaren genomgick en större operation måste deltagaren ha återhämtat sig adekvat från ingreppet och/eller eventuella komplikationer från operationen innan studieinterventionen påbörjas.
14. Full upplösning av terapirelaterade biverkningar av checkpointblockad (inklusive immunrelaterade biverkningar) och ingen behandling för dessa biverkningar under minst 4 veckor före tidpunkten för inskrivningen.
15. Ingen historia av allvarliga immunrelaterade biverkningar från tidigare given immunkontrollpunktsblockadbehandling (CTCAE Grad 4; CTCAE Grad 3 som kräver behandling >4 veckor).
16. Manliga patienter med WOCBP-partner måste gå med på att använda två acceptabla preventivmetoder samtidigt (dvs. spermiedödande gel plus kondom) från screeningen till tre månader efter den senaste studieläkemedlets administrering. Dessutom måste manlig deltagare avstå från spermiedonation under behandlingsperioden.
17. Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer.

Exklusions kriterier:

Deltagare utesluts från studien om något av följande kriterier gäller:

Medicinska tillstånd

1. Patienter med mer än 10 avlägsna melanomlesioner i lunga, lever, ben eller hjärna tillsammans. Patienter med symtomatiska eller snabbt förstorande/blödande hjärnskador är uteslutna.

2. Uveal melanom eller mukosalt melanom eller melanom med okänt primärt.

   Uteslutning av graviditet

3. En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest (inom 72 timmar) före behandling. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

   Tidigare/Samtidig terapi

4. Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX 40, CD137) ), och avbröts från den behandlingen på grund av en grad 3 eller högre irAE.
5. Har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Obs: Deltagare som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie kan delta så länge det har gått 4 veckor efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet.
6. Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling eller har haft en historia av strålningspneumonit. Obs: Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter och inte behöva kortikosteroider. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤β veckors strålbehandling) mot icke-CNS-sjukdom.
7. Har tidigare genomgått allogen hematopoetisk stamcellstransplantation under de senaste 5 åren. (Deltagare som har genomgått en transplantation för mer än 5 år sedan är berättigade så länge det inte finns några symtom på GVHD).
8. Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.

9. Har fått levande levande eller levande försvagade vacciner inom 30 dagar före den första dosen av studiebehandlingen och under deltagande i studien. Obs: Dödade vacciner är tillåtna. Obs: Alla licensierade covid-19-vacciner (inklusive för nödsituationer) i ett visst land är tillåtna i studien så länge de är mRNA-vacciner, adenovirala vacciner eller inaktiverade vacciner. Dessa vacciner kommer att behandlas precis som all annan samtidig behandling. Undersökningsvacciner (d.v.s. de som inte är licensierade eller godkända för nödsituationer) är inte tillåtna.

   Diagnostiska bedömningar

10. Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
11. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste två (2) åren. Obs: Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, ytliga blåstumörer (Ta, Tis & T1), andra primära melanom in situ eller karcinom in situ som har genomgått potentiellt botande terapi är inte uteslutna.
12. Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta under förutsättning att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade avbildningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling i minst 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
13. Har allvarlig överkänslighet (≥Grad γ) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen, eller mot (immuno)cytokiner IL2, TNF och/eller något av dess hjälpämnen

14. Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel).

    Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.

15. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
16. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
17. Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse eller andra omständigheter som kan förvirra studiens resultat eller störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, så att det inte är i det bästa intresset av deltagaren att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
18. Har en känd psykiatrisk störning eller missbrukssjukdom som skulle störa deltagarens förmåga att samarbeta med studiens krav.
19. Tidigare inskrivning och randomisering i samma studie.