Studie av effekten av intratumoral L19IL2 eller L19TNF eller L19IL2/L19TNF, i kombinasjon med Pembrolizumab, hos uoperable melanompasienter (INTACT/MeRCI)

Inklusjonskriterier:

1. Deltakeren (eller juridisk akseptabel representant hvis aktuelt) gir skriftlig informert samtykke for utprøvingen.
2. Være > eller lik 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke.
3. Deltaker med histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av uoperabelt metastatisk melanom i stadium III B, C, D eller IV M1a (AJCC 8. utg.). Pasienter med stadium IVM1b, M1c og M1d oligometastatisk sykdom [opptil 10 lesjoner til sammen inkludert lunge, lever, bein eller hjerne, med eller uten lymfeknutepåvirkning], er kvalifisert. Pasienter med symptomatiske eller raskt forstørrende/blødende hjernelesjoner er imidlertid ekskludert. Pasienter med akral lentiginøst melanom er også kvalifisert. Detaljert informasjon om tidligere behandlinger og sykdomsbyrde ved studiestart må være tilgjengelig.

4. Pasienter må ha bekreftet primær resistens mot eller ervervet resistens ved behandling med et anti-PD1/L1 monoklonalt antistoff (mAb) administrert enten som monoterapi, eller i kombinasjon med andre sjekkpunkthemmere eller andre terapier. PD-1 behandlingsprogresjon er definert ved å oppfylle alle følgende kriterier: a.) Har mottatt minst 2 doser av en godkjent anti-PD-1/L1 mAb.

   b.) Har vist sykdomsprogresjon (PD) etter PD-1/L1 som definert av RECIST v1.1. Det første beviset på PD skal bekreftes ved en ny vurdering minst fire uker fra datoen for den første dokumenterte PD, i fravær av rask klinisk progresjon. c.) Progressiv sykdom er dokumentert innen 12 uker fra siste dose anti-PD-1/L1 mAb.

   Jeg. Progressiv sykdom bestemmes i henhold til iRECIST. ii. Denne avgjørelsen er tatt av etterforskeren. Når PD er bekreftet, vil den første datoen for PD-dokumentasjon bli ansett som datoen for sykdomsprogresjon.

5. Pasienter som huser BRAF-mutasjonen som mottok BRAF/MEK-hemming (eller avviste BRAF/MEK-hemmere) og deretter mottok anti-PD1-behandling som viser resistens mot slik immunterapi, er kvalifisert for studien. Anti-PD1-immunterapi må være den siste behandlingen pasienten mottar før randomisering.
6. Kvalifiserte forsøkspersoner må ha målbar sykdom (i henhold til RECIST v1.1) som vurderes av den lokale stedsforskeren/radiologien. Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner. Kvalifiserte forsøkspersoner må være en kandidat for intralesjonsbehandling med minst én injiserbar kutan, subkutan eller nodal metastatisk melanomlesjon (≥ 5 mm i lengste diameter) eller med flere injiserbare lesjoner som til sammen har en diameter på ≥ 5 mm.
7. En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder: a.) Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) b.) En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledning under behandlingsperioden og i minst 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen. WOCBP må brukes i den tidsperioden som er angitt svært effektive prevensjonsmetoder. WOCBP og effektive prevensjonsmetoder er definert av "Anbefalinger for prevensjon og graviditetstesting i kliniske studier" utstedt av Head of Medicine Agencies' Clinical Trial Facilitation Group og som inkluderer for eksempel kun progesteron eller kombinert (østrogen- og progesteron- som inneholder) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning, intrauterine enheter, intrauterine hormonfrigjørende systemer, bilateral tubal okklusjon, vasektomisert partner eller seksuell avholdenhet. Graviditetstest vil bli gjentatt ved sikkerhetsbesøket (kun WOCBP).

8. Har levert arkivert tumorvevsprøve eller nylig innhentet kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon som ikke tidligere er bestrålt. Formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) vevsblokker foretrekkes fremfor objektglass. Nyinnhentede biopsier foretrekkes fremfor arkivert vev.

   Merk: Hvis du sender inn ufargede, kuttede objektglass, skal nyklippede objektglass sendes til testlaboratoriet innen 14 dager fra datoen objektglassene kuttes (detaljer knyttet til innsending av tumorvev finnes i prosedyrehåndboken).

9. Ha en ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1.
10. Ha tilstrekkelig organfunksjon som definert i følgende tabell. Prøver må tas innen 14 dager før start av studiebehandling.
11. Kunne gi en kjerne- eller eksisjonslymfeknutebiopsi for biomarkøranalyse fra en arkiv- eller nyinnhentet biopsi ved Screening. I tillegg kan deltakerne gi ytterligere biopsi i uke 18 og på tidspunktet for seponering på grunn av progresjon
12. Dokumentert negativ test for HIV, HBV og HCV. For HBV-serologi kreves bestemmelse av HBsAg og anti-HBcAg Ab. Hos pasienter med serologi som dokumenterer tidligere eksponering for HBV (f. anti-HBsAg og/eller anti-HBc Ab) en negativ serum HBV-DNA-test er også nødvendig.
13. Alle akutte toksiske effekter (unntatt alopecia og vitiligo) av tidligere terapi må ha løst til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (v. 5.0) Grad ≤ 1 eller baseline med mindre annet er spesifisert ovenfor. Merk: Deltakere med ≤Grade β-nevropati kan være kvalifisert. Deltakere med endokrinerelaterte bivirkninger Grad ≤β som krever behandling eller hormonerstatning kan være kvalifisert. Merk: Hvis deltakeren gjennomgikk en større operasjon, må deltakeren ha kommet seg tilstrekkelig etter prosedyren og/eller eventuelle komplikasjoner fra operasjonen før studieintervensjonen startet.
14. Full oppløsning av terapirelaterte bivirkninger av sjekkpunktblokkade (inkludert immunrelaterte bivirkninger) og ingen behandling for disse bivirkningene i minst 4 uker før registreringstidspunktet.
15. Ingen historie med alvorlige immunrelaterte bivirkninger fra tidligere gitt immunkontrollpunktblokkadeterapi (CTCAE grad 4; CTCAE grad 3 som krever behandling >4 uker).
16. Mannlige pasienter med WOCBP-partnere må godta å bruke to akseptable prevensjonsmetoder samtidig (dvs. sæddrepende gel pluss kondom) fra screeningen til tre måneder etter siste studielegemiddeladministrasjon. I tillegg må mannlig deltaker avstå fra sæddonasjon i behandlingsperioden.
17. Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

Deltakere ekskluderes fra studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:

Medisinsk tilstand

1. Pasienter med mer enn 10 fjerntliggende melanomlesjoner i lunge, lever, bein eller hjerne til sammen. Pasienter med symptomatiske eller raskt forstørrende/blødende hjernelesjoner er ekskludert.

2. Uveal melanom eller mucosal melanom eller melanom med ukjent primær.

   Utelukkelse av graviditet

3. En WOCBP som har en positiv uringraviditetstest (innen 72 timer) før behandling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

   Tidligere/Samtidig terapi

4. Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti PD L2 middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137 ), og ble avbrutt fra den behandlingen på grunn av en grad 3 eller høyere irAE.
5. Har tidligere mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler eller har brukt undersøkelsesutstyr innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen. Merk: Deltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel.
6. Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter start av studiebehandling eller har hatt en historie med strålelungebetennelse. Merk: Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter og ikke trenge kortikosteroider. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤β uker med strålebehandling) til ikke-CNS-sykdom.
7. Har tidligere gjennomgått allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon i løpet av de siste 5 årene. (Deltakere som har hatt en transplantasjon for mer enn 5 år siden er kvalifisert så lenge det ikke er symptomer på GVHD).
8. Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.

9. Har mottatt levende levende eller levende svekkede vaksiner innen 30 dager før første dose av studiebehandlingen og mens han deltok i studien. Merk: Avlivede vaksiner er tillatt. Merk: Enhver lisensiert COVID-19-vaksine (inkludert for nødbruk) i et bestemt land er tillatt i studien så lenge de er mRNA-vaksiner, adenovirale vaksiner eller inaktiverte vaksiner. Disse vaksinene vil bli behandlet på samme måte som enhver annen samtidig behandling. Undersøkelsesvaksiner (dvs. de som ikke er lisensiert eller godkjent for nødbruk) er ikke tillatt.

   Diagnostiske vurderinger

10. Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
11. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste to (2) årene. Merk: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, overfladiske blæresvulster (Ta, Tis & T1), andre primære melanom in situ eller karsinom in situ, som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke ekskludert.
12. Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt avbildning (merk at den gjentatte avbildningen bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling i minst 14 dager før første dose av studiebehandlingen.
13. Har alvorlig overfølsomhet (≥grad γ) overfor pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer, eller overfor (immuno)cytokiner IL2, TNF og/eller noen av dets hjelpestoffer

14. Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler).

    Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyrebark eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.

15. Har en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
16. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
17. Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik, eller andre forhold som kan forvirre resultatene av studien eller forstyrre deltakerens deltakelse i hele studiens varighet, slik at det ikke er i den beste interessen av deltakeren til å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
18. Har en kjent psykiatrisk lidelse eller ruslidelse som vil forstyrre deltakerens evne til å samarbeide med kravene i studien.
19. Tidligere påmelding og randomisering i samme studie.