Undersøgelse af effektiviteten af ​​intratumoral L19IL2 eller L19TNF eller L19IL2/L19TNF, i kombination med Pembrolizumab, hos uoperable melanompatienter (INTACT/MeRCI)

Inklusionskriterier:

1. Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.
2. Være > eller lig med 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
3. Deltager med histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af inoperabelt metastatisk melanom i stadium III B, C, D eller IV M1a (AJCC 8. udgave). Patienter med trin IVM1b, M1c og M1d oligometastatisk sygdom [op til 10 læsioner i alt inklusive lunge, lever, knogle eller hjerne, med eller uden lymfeknudepåvirkning], er kvalificerede. Patienter med symptomatiske eller hurtigt forstørrede/blødende hjernelæsioner er dog udelukket. Patienter med acral lentiginøst melanom er også berettigede. Detaljeret information om tidligere terapier og sygdomsbyrde ved studiestart skal være tilgængelig.

4. Patienter skal have bekræftet primær resistens over for eller erhvervet resistens ved behandling med et anti-PD1/L1 monoklonalt antistof (mAb) administreret enten som monoterapi eller i kombination med andre checkpoint-hæmmere eller andre terapier. PD-1 behandlingsprogression defineres ved at opfylde alle følgende kriterier: a.) Har modtaget mindst 2 doser af en godkendt anti-PD-1/L1 mAb.

   b.) Har vist sygdomsprogression (PD) efter PD-1/L1 som defineret af RECIST v1.1. Den første evidens for PD skal bekræftes ved en anden vurdering mindst fire uger fra datoen for den første dokumenterede PD, i fravær af hurtig klinisk progression. c.) Progressiv sygdom er blevet dokumenteret inden for 12 uger fra den sidste dosis af anti-PD-1/L1 mAb.

   jeg. Progressiv sygdom bestemmes i henhold til iRECIST. ii. Denne afgørelse træffes af efterforskeren. Når PD er bekræftet, vil den første dato for PD-dokumentation blive betragtet som datoen for sygdomsprogression.

5. Patienter, der huser BRAF-mutationen, som modtog BRAF/MEK-hæmning (eller afviste BRAF/MEK-hæmmere) og derefter modtog anti-PD1-behandling, der viste resistens over for sådan immunterapi, er kvalificerede til undersøgelsen. Anti-PD1-immunterapi skal være den sidste behandling, som patienten modtager før randomisering.
6. Kvalificerede forsøgspersoner skal have målbar sygdom (i henhold til RECIST v1.1) som vurderet af den lokale undersøgelsessted/radiologi. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for målbare, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner. Kvalificerede forsøgspersoner skal være kandidater til intralæsionel behandling med mindst én injicerbar kutan, subkutan eller nodal metastatisk melanomlæsion (≥ 5 mm i længste diameter) eller med flere injicerbare læsioner, der tilsammen har en diameter på ≥ 5 mm.
7. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder: a.) Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) b.) En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. WOCBP skal bruge højeffektive præventionsmetoder i den angivne periode. WOCBP og effektive præventionsmetoder er defineret af "Anbefalinger for prævention og graviditetstest i kliniske forsøg" udstedt af Head of Medicine Agencies' Clinical Trial Facilitation Group og som f.eks. omfatter progesteron-kun eller kombineret (østrogen- og progesteron- indeholdende) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning, intrauterine anordninger, intrauterine hormonfrigørende systemer, bilateral tubal okklusion, vasektomiseret partner eller seksuel afholdenhed. Graviditetstest vil blive gentaget ved sikkerhedsbesøget (kun WOCBP).

8. Har leveret arkival tumorvævsprøve eller nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet. Formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) vævsblokke foretrækkes frem for objektglas. Nyligt opnåede biopsier foretrækkes frem for arkiveret væv.

   Bemærk: Hvis der indsendes ufarvede udskårne objektglas, skal nyklippede objektglas indsendes til testlaboratoriet inden for 14 dage fra datoen for klippet objektglas (detaljer vedrørende indsendelse af tumorvæv kan findes i Procedure Manual).

9. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1.
10. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret i følgende tabel. Prøver skal indsamles inden for 14 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
11. Kunne levere en kerne- eller excisional lymfeknudebiopsi til biomarkøranalyse fra en arkiv- eller nyindhentet biopsi ved Screening. Derudover kan deltagerne give yderligere biopsi i uge 18 og på tidspunktet for seponering på grund af progression
12. Dokumenteret negativ test for HIV, HBV og HCV. Til HBV-serologi kræves bestemmelse af HBsAg og anti-HBcAg Ab. Hos patienter med serologi, der dokumenterer tidligere eksponering for HBV (f. anti-HBsAg og/eller anti-HBc Ab) en negativ serum-HBV-DNA-test er også påkrævet.
13. Alle akutte toksiske virkninger (undtagen alopeci og vitiligo) af enhver tidligere behandling skal være løst til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (v. 5.0) Grad ≤ 1 eller baseline, medmindre andet er angivet ovenfor. Bemærk: Deltagere med ≤Grade β-neuropati kan være kvalificerede. Deltagere med endokrinrelaterede bivirkninger Grad ≤β, der kræver behandling eller hormonudskiftning, kan være kvalificerede. Bemærk: Hvis deltageren fik foretaget en større operation, skal deltageren være kommet sig tilstrækkeligt fra proceduren og/eller eventuelle komplikationer fra operationen, inden undersøgelsesinterventionen påbegyndes.
14. Fuld opløsning af checkpoint-blokadebehandlingsrelaterede bivirkninger (inklusive immunrelaterede bivirkninger) og ingen behandling for disse bivirkninger i mindst 4 uger før indskrivningstidspunktet.
15. Ingen historie med alvorlige immunrelaterede bivirkninger fra tidligere givet immuncheckpoint-blokadeterapi (CTCAE Grade 4; CTCAE Grade 3, der kræver behandling >4 uger).
16. Mandlige patienter med WOCBP-partnere skal acceptere at bruge to acceptable præventionsmetoder samtidigt (dvs. sæddræbende gel plus kondom) fra screeningen til tre måneder efter den sidste administration af studielægemidlet. Derudover skal mandlig deltager afstå fra sæddonation i behandlingsperioden.
17. Vilje og evne til at overholde de planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

Deltagerne udelukkes fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder:

Medicinske forhold

1. Patienter med mere end 10 fjerntliggende melanomlæsioner i lunge, lever, knogle eller hjerne tilsammen. Patienter med symptomatiske eller hurtigt forstørrende/blødende hjernelæsioner er udelukket.

2. Uveal melanom eller slimhinde melanom eller melanom med ukendt primær.

   Udelukkelse af graviditet

3. En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest (inden for 72 timer) før behandling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

   Forudgående/Samtidig terapi

4. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137) ), og blev afbrudt fra den behandling på grund af en grad 3 eller højere irAE.
5. Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.
6. Har modtaget tidligere strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandlingen eller har haft en historie med strålepneumonitis. Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter og skal ikke have kortikosteroider. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤β ugers strålebehandling) til ikke-CNS sygdom.
7. Har tidligere gennemgået allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for de sidste 5 år. (Deltagere, der har fået foretaget en transplantation for mere end 5 år siden, er berettigede, så længe der ikke er symptomer på GVHD).
8. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.

9. Har modtaget levende levende eller levende svækkede vacciner inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, og mens han deltog i undersøgelsen. Bemærk: Dræbte vacciner er tilladt. Bemærk: Enhver licenseret COVID-19-vaccine (inklusive til brug i nødstilfælde) i et bestemt land er tilladt i undersøgelsen, så længe de er mRNA-vacciner, adenovirale vacciner eller inaktiverede vacciner. Disse vacciner vil blive behandlet ligesom enhver anden samtidig behandling. Undersøgelsesvacciner (dvs. dem, der ikke er licenseret eller godkendt til brug i nødstilfælde) er ikke tilladt.

   Diagnostiske vurderinger

10. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
11. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste to (2) år. Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, overfladiske blæretumorer (Ta, Tis & T1), andet primært melanom in situ eller carcinom in situ, som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.
12. Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
13. Har svær overfølsomhed (≥grad γ) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer eller over for (immuno)cytokiner IL2, TNF og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer

14. Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler).

    Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi ved binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.

15. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
16. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
17. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet eller andre forhold, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen eller forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, således at det ikke er i den bedste interesse af deltageren til at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
18. Har en kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, som ville forstyrre deltagerens evne til at samarbejde med undersøgelsens krav.
19. Tidligere tilmelding og randomisering i samme undersøgelse.