Homeen invasiivisten infektioiden immuunivalvonta (IMMUNOFIL)

Invasiiviset sienitaudit (IFD) aiheuttavat edelleen huomattavaa sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Siksi uusia terapeuttisia lähestymistapoja tarvitaan kipeästi, erityisesti potilaille, jotka eivät reagoi tavanomaiseen sienilääkitykseen. Yksi strategia hoidon epäonnistumisen estämiseksi on parantaa immuunipuutteisten isäntien immuunitoimintoja. Itse asiassa antifungaalisten aineiden terapeuttinen teho on rajoitettu ilman isännän immuunireaktiivisuuden apua (Stevens et ai., 2000). Koska useat tutkimukset ovat ehdottaneet, että IFD liittyy heikentyneeseen Th1-isännän immuunivasteeseen, erilaisia ​​sytokiinejä on arvioitu kokeellisissa ja ihmisen sieni-infektioissa. Erityisesti rekombinantin IFNy:n liittämistä on ehdotettu hoitovaihtoehdoksi potilaille, joilla on huono ennuste IFD ja osittain onnistunut. Viime aikoina on osoitettu, että kun T-solut altistuvat pysyville antigeeneille ja/tai tulehdussignaaleille jatkuvien infektioiden tehottoman hallinnan vuoksi tai kasvaimien yhteydessä, havaitaan niiden toimintojen heikkeneminen, tila, jota kutsutaan "uupumukseksi". ". Uupumukseen liittyvät molekyylireitit on osittain purettu, mikä korostaa immuunitarkistuspisteiksi kutsuttujen molekyylien, kuten PD-1 tai CTLA-4, merkitystä. Lisäksi osoitettiin, että näiden molekyylien salpaus voi muuttaa tämän toimintahäiriön tilan. Immuunitarkistuspisteen estäjistä (kuten anti-PD1-vasta-aineista) on tullut tärkeimpiä aseita onkologiassa. Tartuntataudeista ja erityisesti IFD:stä tiedot ovat paljon rajallisempia. Useiden IFD-tautien, kuten aspergilloosin, kryptokokkoosin ja histoplasmoosin, eläinmalleissa monoklonaalisten anti-PD-1-vasta-aineiden toistuva antaminen paransi merkittävästi sienipuhdistumaa ja tappavasti infektoituneiden eläinten eloonjäämistä. Ihmisillä kolmessa tapausraportissa, joista yksi on meidän tiimimme julkaissut, on raportoitu anti-PD-1-hoidon tehokkuudesta yhdessä IFN-y:n kanssa refraktoristen IFD:iden hoidossa. Siksi, kun T-solujen uupumusta käännetään, immuunitarkistuspisteen salpaus edustaa terapeuttista näkökulmaa IFD-hoidolle.

Immuunitarkistuspisteen estäjien käyttöön voi kuitenkin liittyä vakavia, erityisesti autoimmuunisia haittavaikutuksia, jotka eivät ole kohteena, ja sitä tulee tasapainottaa ja seurata huolellisesti. Erityisen tärkeää on kehittää työkaluja, joiden avulla voidaan tunnistaa potilaat, jotka voisivat hyötyä immunoterapiasta, sekä arvioida näiden innovatiivisten hoitojen optimaalista ajoitusta. Sellaisenaan isännän immuunivasteen parempi ymmärtäminen on yksi tärkeimmistä lähestymistavoista uusien tai parempien antifungaalisten strategioiden kehittämiseksi IFD:n hallitsemiseksi. Pitkittäiset tiedot uupumusmarkkerien ilmentymisen kehityksestä IFD:n vuoksi hoidettujen potilaiden T-soluissa puuttuvat.

Tavoitteena on paremmin karakterisoida homeita vastaan ​​suunnattu adaptiivinen immuunivaste, erityisesti immuunitarkistuspisteen ilmentyminen, jotta voidaan tunnistaa potilaat, jotka voisivat hyötyä immunoterapian lisäyksestä ja tällaisen strategian optimaalisesta ajoituksesta.

Tätä tarkoitusta varten tutkijat ottavat mukaan aikuispotilaita, joilla on homeen IFD joko diagnoosin yhteydessä tai jotka eivät kestä tavanomaista hoitoa. He mittaavat aktivoitumis- ja sammumismarkkereita kiertävistä T-soluista ja monosyyteistä virtaussytometrialla kolmessa aikapisteessä (ilmoittautuminen, päivä 14 ja viikko 6). Lisäksi potilailla, joilla on invasiivinen aspergilloosi tai mukormykoosi, he arvioivat spesifisten T-solujen kyvyn tuottaa Th1-, Th2- ja Th17-sytokiineja ja lisääntyä spesifisen antigeenisen stimulaation jälkeen, jos anti-PD1-vasta-ainetta ei ole olemassa ja sen läsnä ollessa. vitro (4 väriä FLUOROSPOT) kahdella aikapisteellä (ilmoittautuminen ja viikko 6). Nämä tiedot tarjoavat pitkittäisen arvion sientenvastaisesta immuunivasteesta. Ne korreloidaan potilaiden taustalla oleviin sairauksiin, homeinfektion tyyppiin (aspergilloosi, mukormykoosi, fusarioosi tai skedosporioosi), saatuun hoitoon ja lopputulokseen. Näiden tulosten pitäisi auttaa tunnistamaan paremmin potilaat, jotka voisivat hyötyä anti-PD-1-lisähoidosta, ja optimaalisen ajoituksen tällaiselle hoidolle.