Immunmonitoring von schimmelpilzinvasiven Infektionen (IMMUNOFIL)

Invasive Pilzkrankheiten (IFD) verursachen immer noch eine erhebliche Morbidität und Mortalität. Daher sind neue Therapieansätze dringend erforderlich, insbesondere für Patienten, die auf herkömmliche Antimykotika-Behandlungen nicht ansprechen. Eine Strategie zur Verhinderung eines Behandlungsversagens besteht darin, die Immunfunktionen immungeschwächter Wirte zu verbessern. Tatsächlich ist die therapeutische Wirksamkeit von Antimykotika ohne die Unterstützung der Immunreaktivität des Wirts begrenzt (Stevens et al., 2000). Da mehrere Studien darauf hindeuten, dass IFD mit einer beeinträchtigten Immunantwort des Th1-Wirts verbunden ist, wurden verschiedene Zytokine bei experimentellen und menschlichen Pilzinfektionen untersucht. Insbesondere wurde die zusätzliche Gabe von rekombinantem IFNγ als Behandlungsoption bei Patienten mit IFD mit schlechter Prognose und teilweisem Erfolg vorgeschlagen. In jüngerer Zeit wurde gezeigt, dass, wenn T-Zellen aufgrund einer ineffizienten Kontrolle persistierender Infektionen oder im Zusammenhang mit Tumoren persistenten Antigenen und/oder Entzündungssignalen ausgesetzt sind, eine Verschlechterung ihrer Funktionen beobachtet wird, ein Zustand, der als „Erschöpfung“ bezeichnet wird ". Die an der Erschöpfung beteiligten molekularen Wege wurden teilweise entschlüsselt, was die Bedeutung von Molekülen namens Immun-Checkpoint wie PD-1 oder CTLA-4 unterstreicht. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die Blockade dieser Moleküle diesen dysfunktionalen Zustand umkehren kann. Immun-Checkpoint-Inhibitoren (wie Anti-PD1-Antikörper) sind zu wichtigen Waffen in der Onkologie geworden. Zu Infektionskrankheiten und insbesondere IFDs sind die Daten wesentlich begrenzter. In Tiermodellen verschiedener IFD, wie Aspergillose, Kryptokokkose und Histoplasmose, verbesserte die wiederholte Verabreichung von monoklonalen Anti-PD-1-Antikörpern die Pilzbeseitigung und das Überleben tödlich infizierter Tiere signifikant. Beim Menschen wurde in drei Fallberichten, darunter einer von unserem Team, über die Wirksamkeit einer Anti-PD-1-Therapie in Kombination mit IFN-γ bei der Behandlung refraktärer IFDs berichtet. Durch die Umkehrung der T-Zell-Erschöpfung stellt die Immun-Checkpoint-Blockade daher eine therapeutische Perspektive für die IFD-Behandlung dar.

Der Einsatz von Immun-Checkpoint-Inhibitoren kann jedoch schwerwiegende, insbesondere autoimmune Off-Target-Nebenwirkungen mit sich bringen und sollte sorgfältig abgewogen und überwacht werden. Von besonderer Bedeutung ist die Entwicklung von Instrumenten zur Identifizierung von Patienten, die von einer Immuntherapie profitieren könnten, sowie die Bewertung des optimalen Zeitpunkts dieser innovativen Behandlungen. Daher ist ein besseres Verständnis der Immunantwort des Wirts einer der wichtigsten Ansätze zur Entwicklung neuer oder verbesserter antimykotischer Strategien zur Bekämpfung von IFDs. Längsschnittdaten zur Entwicklung der Expression von Erschöpfungsmarkern in T-Zellen von Patienten, die wegen einer IFD behandelt wurden, fehlen.

Ziel ist es, die adaptive Immunantwort gegen Schimmelpilze, insbesondere die Immun-Checkpoint-Expression, besser zu charakterisieren, um die Patienten zu identifizieren, die von der zusätzlichen Immuntherapie profitieren könnten, und den optimalen Zeitpunkt einer solchen Strategie zu ermitteln.

Zu diesem Zweck werden die Forscher erwachsene Patienten mit Schimmelpilz-IFD einbeziehen, entweder zum Zeitpunkt der Diagnose oder refraktär gegenüber einer konventionellen Therapie. Sie werden Aktivierungs- und Erschöpfungsmarker an zirkulierenden T-Zellen und Monozyten mittels Durchflusszytometrie zu drei Zeitpunkten messen (Einschreibung, Tag 14 und Woche 6). Darüber hinaus werden sie bei Patienten mit invasiver Aspergillose oder Mukormykose die Fähigkeit spezifischer T-Zellen bewerten, Th1-, Th2- und Th17-Zytokine zu produzieren und sich nach spezifischer Antigenstimulation in Abwesenheit und Anwesenheit eines Anti-PD1-Antikörpers zu vermehren vitro (4 Farben FLUOROSPOT) zu zwei Zeitpunkten (Einschreibung und Woche 6). Diese Daten ermöglichen eine Längsschnittbewertung der antimykotischen Immunantwort. Sie werden mit den Grunderkrankungen der Patienten, der Art der Schimmelpilzinfektion (Aspergillose, Mukormykose, Fusariose oder Scedosporiose), der erhaltenen Behandlung und dem Ergebnis korreliert. Diese Ergebnisse sollen dazu beitragen, Patienten besser zu identifizieren, die von einer zusätzlichen Anti-PD-1-Behandlung profitieren könnten, und den optimalen Zeitpunkt für eine solche Behandlung zu ermitteln.