Imunomonitoramento de infecções invasivas por fungos (IMMUNOFIL)

As doenças fúngicas invasivas (DIF) ainda causam morbidade e mortalidade substanciais. São, portanto, urgentemente necessárias novas abordagens terapêuticas, nomeadamente para os pacientes que não respondem ao tratamento antifúngico convencional. Uma estratégia para prevenir o fracasso do tratamento é melhorar as funções imunológicas de hospedeiros imunocomprometidos. Na verdade, a eficácia terapêutica dos antifúngicos é limitada sem a ajuda da reatividade imunológica do hospedeiro (Stevens et al., 2000). Como vários estudos sugeriram que a IFD está associada a uma resposta imune do hospedeiro Th1 prejudicada, várias citocinas foram avaliadas em infecções fúngicas experimentais e humanas. Em particular, a adição de IFNγ recombinante foi proposta como uma opção de tratamento em pacientes com IFD de mau prognóstico com sucesso parcial. Mais recentemente, foi demonstrado que, quando as células T são expostas a antigénios persistentes e/ou sinais inflamatórios devido ao controlo ineficiente de infecções persistentes, ou no contexto de tumores, observa-se uma deterioração das suas funções, um estado denominado "exaustão". ". As vias moleculares envolvidas na exaustão foram parcialmente decifradas, destacando a importância de moléculas chamadas de ponto de controle imunológico, como PD-1 ou CTLA-4. Além disso, foi demonstrado que o bloqueio destas moléculas pode reverter este estado disfuncional. Os inibidores de checkpoint imunológico (como os anticorpos anti-PD1) tornaram-se armas importantes em oncologia. Nas doenças infecciosas, e mais particularmente nas IFDs, os dados são muito mais limitados. Em modelos animais de vários IFD, como aspergilose, criptococose e histoplasmose, a administração repetitiva de anticorpos monoclonais anti-PD-1 melhorou significativamente a eliminação de fungos e a sobrevivência de animais letalmente infectados. Em humanos, três relatos de casos, incluindo um publicado por nossa equipe, relataram a eficácia da terapia anti-PD-1 combinada com IFN-γ no tratamento de IFDs refratários. Portanto, ao reverter a exaustão das células T, o bloqueio do ponto de controle imunológico representa uma perspectiva terapêutica para o tratamento da IFD.

O uso de inibidores de checkpoint imunológico pode, no entanto, acarretar efeitos adversos graves, notadamente autoimunes, fora do alvo, e deve ser cuidadosamente equilibrado e monitorado. O desenvolvimento de ferramentas que permitam a identificação de pacientes que poderiam beneficiar da imunoterapia é de particular importância, bem como a avaliação do momento ideal destes tratamentos inovadores. Como tal, uma melhor compreensão da resposta imunitária do hospedeiro é uma das principais abordagens para o desenvolvimento de estratégias antifúngicas novas ou melhoradas para controlar as IFDs. Faltam dados longitudinais sobre a evolução da expressão de marcadores de exaustão em células T de pacientes tratados para IFD.

O objetivo é caracterizar melhor a resposta imune adaptativa dirigida contra fungos, notadamente a expressão do ponto de controle imunológico, a fim de identificar os pacientes que poderiam se beneficiar da adição da imunoterapia e o momento ideal para tal estratégia.

Para tanto, os investigadores incluirão pacientes adultos com IFD de mofo no momento do diagnóstico ou refratários à terapia convencional. Eles medirão marcadores de ativação e exaustão em células T e monócitos circulantes por citometria de fluxo em três momentos (inscrição, dia 14 e semana 6). Além disso, para pacientes com aspergilose invasiva ou mucormicose, avaliarão a capacidade de células T específicas de produzir citocinas Th1, Th2 e Th 17 e de proliferar após estimulação antigênica específica, na ausência e na presença de um anticorpo anti-PD1 em vitro (FLUOROSPOT de 4 cores) em dois momentos (inscrição e semana 6). Esses dados fornecerão uma avaliação longitudinal da resposta imune antifúngica. Serão correlacionados com as doenças de base dos pacientes, o tipo de infecção por fungos (aspergilose, mucormicose, fusariose ou escedosporiose), o tratamento recebido e o resultado. Estes resultados devem ajudar a identificar melhor os pacientes que poderiam se beneficiar do tratamento adjuvante anti-PD-1 e o momento ideal para tal tratamento.