Penészgomba-invazív fertőzések immunmonitoringje (IMMUNOFIL)

Az invazív gombás betegségek (IFD) még mindig jelentős morbiditást és mortalitást okoznak. Ezért sürgősen új terápiás megközelítésekre van szükség, különösen azon betegek esetében, akik nem reagálnak a hagyományos gombaellenes kezelésre. A kezelés sikertelenségének megelőzésére szolgáló egyik stratégia az immunhiányos gazdaszervezetek immunfunkcióinak javítása. Valójában a gombaellenes szerek terápiás hatékonysága korlátozott a gazdaszervezet immunreaktivitása nélkül (Stevens et al., 2000). Mivel számos tanulmány utal arra, hogy az IFD a Th1 gazdaszervezet károsodott immunválaszához kapcsolódik, különböző citokineket értékeltek kísérleti és humán gombás fertőzésekben. Különösen a rekombináns IFNγ kiegészítését javasolták kezelési lehetőségként rossz prognózisú IFD-s betegeknél, részleges sikerrel. A közelmúltban kimutatták, hogy amikor a T-sejtek perzisztens antigéneknek és/vagy gyulladásos jeleknek vannak kitéve a perzisztáló fertőzések nem hatékony leküzdése miatt, vagy daganatokkal összefüggésben, funkcióik romlása figyelhető meg, ezt az állapotot "kimerültségnek" nevezik. ". A kimerültségben szerepet játszó molekuláris útvonalakat részben megfejtették, rávilágítva az immunellenőrzési pontnak nevezett molekulák, például a PD-1 vagy a CTLA-4 fontosságára. Továbbá kimutatták, hogy ezeknek a molekuláknak a blokkolása megfordíthatja ezt a diszfunkcionális állapotot. Az immunellenőrzési pont inhibitorok (például az anti-PD1 antitestek) az onkológia fő fegyvereivé váltak. A fertőző betegségek, és különösen az IFD-k esetében az adatok sokkal korlátozottabbak. Számos IFD állatmodelljében, például aspergillosisban, cryptococcosisban és hisztoplazmózisban, az anti-PD-1 monoklonális antitestek ismétlődő adagolása jelentősen javította a gombák kiürülését és a halálosan fertőzött állatok túlélését. Embereknél három esetjelentés, köztük a csapatunk által közzétett eset, számolt be az IFN-γ-val kombinált anti-PD-1 terápia hatékonyságáról a refrakter IFD-k kezelésében. Ezért a T-sejt-kimerülés visszafordításával az immunellenőrzési pont blokkolása az IFD-kezelés terápiás perspektíváját képviseli.

Az immunellenőrzési pont gátlók alkalmazása azonban súlyos, különösen autoimmun célon kívüli mellékhatásokkal járhat, ezért gondosan ki kell egyensúlyozni és ellenőrizni kell. Különösen fontos azoknak az eszközöknek a kidolgozása, amelyek lehetővé teszik azon betegek azonosítását, akik számára előnyös lehet az immunterápia, valamint ezen innovatív kezelések optimális időzítésének felmérése. Mint ilyen, a gazdaszervezet immunválaszának jobb megértése az egyik fő megközelítés az IFD-k szabályozására szolgáló új vagy javított gombaellenes stratégiák kidolgozására. Hiányoznak a longitudinális adatok az IFD miatt kezelt betegek T-sejtjeiben a kimerülési markerek expressziójának alakulásáról.

A cél a penészgombák elleni adaptív immunválasz jobb jellemzése, különös tekintettel az immunkontrollpont expresszióra, hogy azonosítsuk azokat a betegeket, akik számára előnyös lehet az immunterápia kiegészítése, és az ilyen stratégia optimális időzítése.

Ebből a célból a vizsgálók bevonják a penészgombásodásban szenvedő IFD-ben szenvedő felnőtt betegeket akár a diagnózis felállítása során, akár a hagyományos terápiára nem reagáló betegeket. Három időpontban (bejegyzés, 14. nap és 6. hét) áramlási citometriával mérik az aktivációs és kimerülési markereket a keringő T-sejteken és monocitákon. Ezen túlmenően az invazív aspergillosisban vagy mucormycosisban szenvedő betegeknél értékelni fogják a specifikus T-sejtek Th1, Th2 és Th 17 citokinek termelésére és proliferációjára való képességét specifikus antigén stimuláció után, anti-PD1 antitest hiányában és jelenlétében. vitro (4 szín FLUOROSPOT) két időpontban (beiratkozás és 6. hét). Ezek az adatok longitudinális értékelést nyújtanak a gombaellenes immunválaszról. Összefüggenek a betegek alapbetegségeivel, a penészfertőzés típusával (aspergillosis, mucormycosis, fusariosis vagy scedosporiosis), a kapott kezeléssel és az eredménnyel. Ezek az eredmények segíthetnek jobban azonosítani azokat a betegeket, akik számára előnyös lehet a kiegészítő anti-PD-1 kezelés, és az ilyen kezelés optimális időzítését.