Immunövervakning av mögelinvasiva infektioner (IMMUNOFIL)

Invasiva svampsjukdomar (IFD) orsakar fortfarande betydande sjuklighet och dödlighet. Nya terapeutiska tillvägagångssätt är därför brådskande, särskilt för patienter som inte svarar på konventionell antimykotisk behandling. En strategi för att förhindra behandlingsmisslyckande är att förbättra immunfunktionerna hos immunförsvagade värdar. Den terapeutiska effekten mot svampmedel är faktiskt begränsad utan hjälp av värdens immunreaktivitet (Stevens et al., 2000). Eftersom flera studier har föreslagit att IFD är associerat med ett nedsatt Th1-värdimmunsvar, har olika cytokiner utvärderats vid experimentella och mänskliga svampinfektioner. I synnerhet har tillägg av rekombinant IFNγ föreslagits som ett behandlingsalternativ hos patienter med dålig prognos IFD med delvis framgång. På senare tid har det visats att när T-celler exponeras för ihållande antigener och/eller inflammatoriska signaler på grund av ineffektiv kontroll av ihållande infektioner, eller i samband med tumörer, observeras en försämring av deras funktioner, ett tillstånd som kallas "utmattning ". Molekylära vägar involverade i utmattning har delvis dechiffrerats, vilket belyser vikten av molekyler som kallas immunkontrollpunkt som PD-1 eller CTLA-4. Dessutom visades det att blockering av dessa molekyler kan vända detta dysfunktionella tillstånd. Immunkontrollpunktshämmare (som anti-PD1-antikroppar) har blivit viktiga vapen inom onkologi. När det gäller infektionssjukdomar, och i synnerhet IFDs, är data mycket mer begränsade. I djurmodeller av flera IFD, såsom aspergillos, kryptokokkos och histoplasmos, förbättrade upprepad administrering av anti-PD-1 monoklonala antikroppar signifikant svamprensning och överlevnad för dödligt infekterade djur. Hos människor har tre fallrapporter, inklusive en publicerad av vårt team, rapporterat effekten av anti-PD-1-terapi i kombination med IFN-γ vid behandling av refraktära IFDs. Därför, genom att vända utmattning av T-celler, representerar blockad av immunkontrollpunkter ett terapeutiskt perspektiv för IFD-behandling.

Användningen av immunkontrollpunktshämmare kan dock medföra allvarliga, särskilt autoimmuna biverkningar utanför målet, och bör noggrant balanseras och övervakas. Utvecklingen av verktyg som möjliggör identifiering av patienter som skulle kunna dra nytta av immunterapi är av särskild vikt, liksom bedömning av den optimala tidpunkten för dessa innovativa behandlingar. Som sådan är en bättre förståelse av värdens immunsvar ett av de viktigaste tillvägagångssätten för att utveckla nya eller förbättrade antimykotisk strategier för att kontrollera IFDs. Longitudinella data om utvecklingen av uttryck av utmattningsmarkörer i T-celler från patienter som behandlats för en IFD saknas.

Målet är att bättre karakterisera det adaptiva immunsvaret riktat mot mögel, särskilt immunkontrollpunktsuttryck, för att identifiera de patienter som kan dra nytta av tillägget till immunterapi och den optimala tidpunkten för en sådan strategi.

För detta ändamål kommer utredarna att inkludera vuxna patienter med mögel IFD antingen vid diagnos eller refraktär mot konventionell terapi. De kommer att mäta aktiverings- och utmattningsmarkörer på cirkulerande T-celler och monocyter genom flödescytometri vid tre tidpunkter (inskrivning, dag 14 och vecka 6). Dessutom kommer de för patienter med invasiv aspergillos eller mukormykos att utvärdera kapaciteten hos specifika T-celler att producera Th1-, Th2- och Th17-cytokiner och att föröka sig efter specifik antigen stimulering, i frånvaro och i närvaro av en anti-PD1-antikropp i vitro (4 färger FLUOROSPOT) vid två tidpunkter (inskrivning och vecka 6). Dessa data kommer att ge en longitudinell bedömning av immunsvaret mot svamp. De kommer att korreleras med de underliggande sjukdomarna hos patienterna, typen av mögelinfektion (aspergillos, mukormykos, fusarios eller scedosporios), den behandling som erhållits och resultatet. Dessa resultat bör hjälpa till att bättre identifiera patienter som skulle kunna dra nytta av tilläggsbehandling mot PD-1 och den optimala tidpunkten för sådan behandling.