Inmunomonitoreo de infecciones invasivas por moho (IMMUNOFIL)

Las enfermedades fúngicas invasivas (EFI) todavía causan una morbilidad y mortalidad sustanciales. Por tanto, se necesitan con urgencia nuevos enfoques terapéuticos, especialmente para los pacientes que no responden al tratamiento antimicótico convencional. Una estrategia para prevenir el fracaso del tratamiento es mejorar las funciones inmunes de los huéspedes inmunocomprometidos. De hecho, la eficacia terapéutica de los antifúngicos es limitada sin la ayuda de la reactividad inmune del huésped (Stevens et al., 2000). Como varios estudios han sugerido que las IFD están asociadas con una respuesta inmune del huésped Th1 deteriorada, se han evaluado varias citoquinas en infecciones fúngicas experimentales y humanas. En particular, se ha propuesto la adición de IFNγ recombinante como una opción de tratamiento en pacientes con IFD de mal pronóstico con éxito parcial. Más recientemente, se ha demostrado que, cuando las células T se exponen a antígenos persistentes y/o señales inflamatorias debido a un control ineficiente de infecciones persistentes, o en el contexto de tumores, se observa un deterioro de sus funciones, estado denominado "agotamiento". ". Se han descifrado parcialmente las vías moleculares implicadas en el agotamiento, destacando la importancia de moléculas denominadas puntos de control inmunológico como PD-1 o CTLA-4. Además, se demostró que el bloqueo de estas moléculas puede revertir este estado disfuncional. Los inhibidores de puntos de control inmunológico (como los anticuerpos anti-PD1) se han convertido en armas importantes en oncología. En el caso de las enfermedades infecciosas, y más particularmente de las IFI, los datos son mucho más limitados. En modelos animales de varias EFI, como aspergilosis, criptococosis e histoplasmosis, la administración repetida de anticuerpos monoclonales anti-PD-1 mejoró significativamente la eliminación de hongos y la supervivencia de animales infectados letalmente. En humanos, tres informes de casos, incluido uno publicado por nuestro equipo, informaron la eficacia de la terapia anti-PD-1 combinada con IFN-γ en el tratamiento de IFD refractarias. Por lo tanto, al revertir el agotamiento de las células T, el bloqueo de los puntos de control inmunológico representa una perspectiva terapéutica para el tratamiento de la IFD.

Sin embargo, el uso de inhibidores de puntos de control inmunitarios puede conllevar efectos adversos graves, especialmente autoinmunes, fuera del objetivo y debe equilibrarse y controlarse cuidadosamente. De particular importancia es el desarrollo de herramientas que permitan identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de la inmunoterapia, así como la evaluación del momento óptimo de estos tratamientos innovadores. Como tal, una mejor comprensión de la respuesta inmune del huésped es uno de los principales enfoques para desarrollar estrategias antifúngicas nuevas o mejoradas para controlar las EFI. Faltan datos longitudinales sobre la evolución de la expresión de los marcadores de agotamiento en las células T de pacientes tratados por una IFD.

El objetivo es caracterizar mejor la respuesta inmune adaptativa dirigida contra los mohos, en particular la expresión de puntos de control inmunológico, para identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de la inmunoterapia complementaria y el momento óptimo de dicha estrategia.

Para ello, los investigadores incluirán pacientes adultos con IFD por moho en el momento del diagnóstico o refractarios a la terapia convencional. Medirán los marcadores de activación y agotamiento en las células T circulantes y los monocitos mediante citometría de flujo en tres momentos (inscripción, día 14 y semana 6). Además, en pacientes con aspergilosis invasiva o mucormicosis, evaluarán la capacidad de células T específicas para producir citocinas Th1, Th2 y Th 17 y proliferar tras una estimulación antigénica específica, en ausencia y en presencia de un anticuerpo anti-PD1 en vitro (FLUOROSPOT de 4 colores) en dos momentos (inscripción y semana 6). Estos datos proporcionarán una evaluación longitudinal de la respuesta inmune antifúngica. Se correlacionarán con las enfermedades subyacentes de los pacientes, el tipo de infección por moho (aspergilosis, mucormicosis, fusariosis o escedosporiosis), el tratamiento recibido y el resultado. Estos resultados deberían ayudar a identificar mejor a los pacientes que podrían beneficiarse del tratamiento complementario anti-PD-1 y el momento óptimo para dicho tratamiento.