Imunomonitoring plísňových invazivních infekcí (IMMUNOFIL)

Invazivní plísňová onemocnění (IFD) stále způsobují značnou morbiditu a mortalitu. Je proto naléhavě zapotřebí nových terapeutických přístupů, zejména u pacientů, kteří nereagují na konvenční antimykotikum. Jednou strategií prevence selhání léčby je zlepšení imunitních funkcí imunokompromitovaných hostitelů. Terapeutická účinnost antimykotik je skutečně omezena bez pomoci imunitní reaktivity hostitele (Stevens et al., 2000). Protože několik studií naznačilo, že IFD jsou spojeny s narušenou imunitní reakcí hostitele Th1, byly různé cytokiny hodnoceny u experimentálních a lidských plísňových infekcí. Zejména přidání rekombinantního IFNy bylo navrženo jako možnost léčby u pacientů se špatnou prognózou IFD s částečným úspěchem. Nedávno se ukázalo, že když jsou T buňky vystaveny perzistentním antigenům a/nebo zánětlivým signálům v důsledku neefektivní kontroly přetrvávajících infekcí, nebo v souvislosti s nádory, je pozorováno zhoršení jejich funkcí, stav nazývaný „vyčerpání“. ". Molekulární dráhy zapojené do vyčerpání byly částečně dešifrovány, což zdůrazňuje význam molekul nazývaných imunitní kontrolní bod, jako je PD-1 nebo CTLA-4. Dále se ukázalo, že blokáda těchto molekul může zvrátit tento dysfunkční stav. Inhibitory imunitního kontrolního bodu (jako jsou protilátky anti-PD1) se staly hlavními zbraněmi v onkologii. U infekčních nemocí a konkrétněji IFD jsou údaje mnohem omezenější. Na zvířecích modelech několika IFD, jako je aspergilóza, kryptokokóza a histoplazmóza, opakované podávání monoklonálních protilátek anti-PD-1 významně zlepšilo odstranění plísní a přežití letálně infikovaných zvířat. U lidí tři kazuistiky, včetně jedné publikované naším týmem, uváděly účinnost anti-PD-1 terapie kombinované s IFN-γ při léčbě refrakterních IFD. Proto zvrácením vyčerpání T buněk představuje blokáda imunitního kontrolního bodu terapeutickou perspektivu pro léčbu IFD.

Použití inhibitorů imunitního kontrolního bodu však může mít za následek závažné, zejména autoimunitní nežádoucí účinky mimo cíl a mělo by být pečlivě vyváženo a monitorováno. Zvláštní význam má vývoj nástrojů umožňujících identifikaci pacientů, kteří by mohli mít prospěch z imunoterapie, stejně jako posouzení optimálního načasování těchto inovativních léčebných postupů. Lepší pochopení imunitní reakce hostitele je jako takové jedním z hlavních přístupů k vývoji nových nebo zlepšených antifungálních strategií pro kontrolu IFD. Chybí longitudinální data týkající se vývoje exprese markerů vyčerpání v T buňkách pacientů léčených pro IFD.

Cílem je lépe charakterizovat adaptivní imunitní odpověď namířenou proti plísním, zejména expresi imunitního kontrolního bodu, aby bylo možné identifikovat pacienty, kteří by mohli mít prospěch z doplňkové imunoterapie, a optimální načasování takové strategie.

Pro tento účel výzkumníci zahrnou dospělé pacienty s plísňovou IFD buď při diagnóze nebo refrakterní na konvenční terapii. Budou měřit markery aktivace a vyčerpání na cirkulujících T buňkách a monocytech průtokovou cytometrií ve třech časových bodech (zařazení, den 14 a týden 6). Navíc u pacientů s invazivní aspergilózou nebo mukormykózou vyhodnotí kapacitu specifických T buněk produkovat Th1, Th2 a Th 17 cytokiny a proliferovat po specifické antigenní stimulaci v nepřítomnosti a v přítomnosti protilátky anti-PD1 v vitro (4 barvy FLUOROSPOT) ve dvou časových bodech (zápis a týden 6). Tato data poskytnou dlouhodobé hodnocení antimykotické imunitní odpovědi. Budou korelovat se základním onemocněním pacientů, typem plísňové infekce (aspergilóza, mukormykóza, fuzarióza nebo scedosporióza), přijatou léčbou a výsledkem. Tyto výsledky by měly pomoci lépe identifikovat pacienty, kteří by mohli mít prospěch z doplňkové anti PD-1 léčby, a optimální načasování takové léčby.