Immunmonitorering af invasive skimmelsvampeinfektioner (IMMUNOFIL)

Invasive svampesygdomme (IFD) forårsager stadig betydelig morbiditet og dødelighed. Der er derfor et presserende behov for nye terapeutiske tilgange, især for patienter, der ikke reagerer på konventionel antifungal behandling. En strategi til at forhindre behandlingssvigt er at forbedre immunfunktionerne hos immunkompromitterede værter. Faktisk er antifungale terapeutiske effekt begrænset uden hjælp fra værtens immunreaktivitet (Stevens et al., 2000). Da flere undersøgelser har antydet, at IFD er forbundet med et svækket Th1-værts immunrespons, er forskellige cytokiner blevet evalueret i eksperimentelle og humane svampeinfektioner. Især er tilføjelse af rekombinant IFNγ blevet foreslået som en behandlingsmulighed hos patienter med dårlig prognose IFD med delvis succes. For nylig er det blevet vist, at når T-celler udsættes for vedvarende antigener og/eller inflammatoriske signaler på grund af ineffektiv kontrol af vedvarende infektioner, eller i forbindelse med tumorer, observeres en forringelse af deres funktioner, en tilstand kaldet "udmattelse". ". Molekylære veje involveret i udmattelse er blevet delvist dechifreret, hvilket fremhæver vigtigheden af ​​molekyler kaldet immun checkpoint såsom PD-1 eller CTLA-4. Desuden blev det vist, at blokade af disse molekyler kan vende denne dysfunktionelle tilstand. Immune checkpoint-hæmmere (såsom anti-PD1-antistoffer) er blevet vigtige våben inden for onkologi. Inden for infektionssygdomme, og især IFD'er, er data meget mere begrænsede. I dyremodeller af flere IFD, såsom aspergillose, kryptokokkose og histoplasmose, forbedrede gentagen administration af anti-PD-1 monoklonale antistoffer signifikant svampeclearance og overlevelse af dødeligt inficerede dyr. Hos mennesker har tre case-rapporter, inklusive en offentliggjort af vores team, rapporteret effektiviteten af ​​anti-PD-1-terapi kombineret med IFN-γ i behandlingen af ​​refraktære IFD'er. Ved at vende udmattelse af T-celler repræsenterer blokade af immunkontrolpunkter derfor et terapeutisk perspektiv for IFD-behandling.

Brugen af ​​immun checkpoint-hæmmere kan dog medføre alvorlige, især autoimmune bivirkninger uden for målet, og bør nøje afbalanceres og overvåges. Udviklingen af ​​værktøjer, der muliggør identifikation af patienter, der kunne drage fordel af immunterapi, er af særlig betydning samt vurdering af den optimale timing af disse innovative behandlinger. Som sådan er en bedre forståelse af værtens immunrespons en af ​​de vigtigste tilgange til at udvikle nye eller forbedrede antifungale strategier til at kontrollere IFD'er. Longitudinelle data vedrørende udviklingen af ​​ekspression af udmattelsesmarkører i T-celler fra patienter behandlet for en IFD mangler.

Målet er bedre at karakterisere det adaptive immunrespons rettet mod skimmelsvampe, især immun checkpoint-ekspression, for at identificere de patienter, der kunne drage fordel af supplementet til immunterapi og den optimale timing af en sådan strategi.

Til dette formål vil efterforskerne inkludere voksne patienter med skimmelsvamp IFD enten ved diagnose eller refraktære over for konventionel terapi. De vil måle aktiverings- og udmattelsesmarkører på cirkulerende T-celler og monocytter ved flowcytometri på tre tidspunkter (tilmelding, dag 14 og uge 6). For patienter med invasiv aspergillose eller mucormycosis vil de desuden evaluere specifikke T-cellers kapacitet til at producere Th1-, Th2- og Th17-cytokiner og til at proliferere efter specifik antigen stimulering, i fravær og i nærvær af et anti-PD1-antistof i vitro (4 farver FLUOROSPOT) på to tidspunkter (tilmelding og uge 6). Disse data vil give en longitudinel vurdering af det anti-svampe immunrespons. De vil blive korreleret med de underliggende sygdomme hos patienterne, typen af ​​skimmelsvamp (aspergillose, mucormycosis, fusariose eller scedosporiosis), den modtagne behandling og resultatet. Disse resultater skulle hjælpe til bedre at identificere patienter, der kunne drage fordel af supplerende anti PD-1 behandling og den optimale timing for en sådan behandling.