カビの侵入性感染症の免疫モニタリング (IMMUNOFIL)

侵襲性真菌疾患（IFD）は依然としてかなりの罹患率と死亡率を引き起こしています。 したがって、特に従来の抗真菌治療に反応しない患者にとって、新しい治療アプローチが緊急に必要とされています。 治療の失敗を防ぐ 1 つの戦略は、免疫不全宿主の免疫機能を改善することです。 実際、抗真菌薬の治療効果は、宿主の免疫反応性の助けがなければ限界があります (Stevens et al., 2000)。 いくつかの研究では、IFD が Th1 宿主免疫応答の障害と関連していることが示唆されているため、実験およびヒトの真菌感染症においてさまざまなサイトカインが評価されています。 特に、組換えIFNγの併用は、部分的に成功した予後不良のIFD患者における治療選択肢として提案されている。 より最近では、持続感染の非効率な制御により、または腫瘍の状況下で、T 細胞が持続的な抗原および/または炎症シグナルにさらされると、機能の低下、つまり「疲労」と呼ばれる状態が観察されることが示されました。 」。 疲労に関与する分子経路が部分的に解読され、PD-1 や CTLA-4 などの免疫チェックポイントと呼ばれる分子の重要性が強調されています。 さらに、これらの分子を遮断すると、この機能不全状態を逆転できることが示されました。 免疫チェックポイント阻害剤 (抗 PD1 抗体など) は、腫瘍学における主要な武器となっています。 感染症、特に IFD では、データはさらに限られています。 アスペルギルス症、クリプトコッカス症、ヒストプラズマ症などのいくつかのIFDの動物モデルでは、抗PD-1モノクローナル抗体の反復投与により、真菌の除去と致死的感染動物の生存が大幅に改善されました。 ヒトでは、我々のチームが発表したものを含む3件の症例報告が、難治性IFDの治療におけるIFN-γと併用した抗PD-1療法の有効性を報告している。 したがって、免疫チェックポイント遮断は、T 細胞の枯渇を逆転させることにより、IFD 治療の治療的観点を表します。

ただし、免疫チェックポイント阻害剤の使用は重篤な、特に自己免疫性のオフターゲット副作用を伴う可能性があるため、慎重にバランスをとり、監視する必要があります。 免疫療法の恩恵を受ける可能性のある患者の特定を可能にするツールの開発は、これらの革新的な治療の最適なタイミングの評価と同様に特に重要です。 したがって、宿主の免疫応答をより深く理解することは、IFD を制御するための新しいまたは改良された抗真菌戦略を開発するための主要なアプローチの 1 つです。 IFDの治療を受けた患者のT細胞における消耗マーカー発現の進展に関する長期的なデータは不足している。

目標は、免疫療法の併用とその戦略の最適なタイミングから恩恵を受ける可能性のある患者を特定するために、カビに対する適応免疫応答、特に免疫チェックポイントの発現をより詳細に特徴付けることです。

この目的のために、研究者には、診断時または従来の治療法に抵抗性のカビ型 IFD の成人患者が含まれる予定です。 彼らは、3 つの時点 (登録、14 日目、および 6 週目) でフローサイトメトリーによって循環 T 細胞および単球の活性化および消耗マーカーを測定します。 さらに、侵襲性アスペルギルス症またはムコール症の患者については、抗 PD1 抗体の非存在下および存在下で、特定の T 細胞が Th1、Th2、および Th17 サイトカインを産生し、特定の抗原刺激後に増殖する能力を評価します。 2 つの時点 (登録時と 6 週目) での vitro (4 色の FLUOROSPOT)。 これらのデータは、抗真菌免疫応答の長期的な評価を提供します。 それらは、患者の基礎疾患、カビ感染症の種類（アスペルギルス症、ムコール症、フザリオ症またはセドスポポリ症）、受けた治療および結果と相関します。 これらの結果は、補助的な抗 PD-1 治療の恩恵を受ける可能性のある患者とそのような治療の最適なタイミングをより適切に特定するのに役立つはずです。