霉菌侵袭性感染的免疫监测 (IMMUNOFIL)

侵袭性真菌病（IFD）仍然导致大量的发病率和死亡率。 因此，迫切需要新的治疗方法，特别是对于对传统抗真菌治疗没有反应的患者。 防止治疗失败的一种策略是改善免疫受损宿主的免疫功能。 事实上，如果没有宿主免疫反应的帮助，抗真菌药物的治疗效果是有限的（Stevens 等，2000）。 由于多项研究表明 IFD 与 Th1 宿主免疫反应受损有关，因此已在实验和人类真菌感染中评估了各种细胞因子。 特别是，重组 IFNγ 的辅助治疗已被提议作为预后不良 IFD 患者的一种治疗选择，并取得了部分成功。 最近，研究表明，当 T 细胞由于对持续感染的控制不力而暴露于持续性抗原和/或炎症信号时，或者在肿瘤的情况下，会观察到它们的功能恶化，这种状态称为“衰竭” ”。 与耗竭相关的分子途径已被部分破译，凸显了称为免疫检查点的分子（例如 PD-1 或​​ CTLA-4）的重要性。 此外，研究表明，阻断这些分子可以逆转这种功能失调状态。 免疫检查点抑制剂（如抗PD1抗体）已成为肿瘤学的主要武器。 在传染病方面，尤其是 IFD 方面，数据更为有限。 在曲霉病、隐球菌病和组织胞浆菌病等多种 IFD 动物模型中，重复施用抗 PD-1 单克隆抗体可显着改善致命感染动物的真菌清除率和存活率。 在人类中，三份病例报告（包括我们团队发表的一份）报告了抗 PD-1 疗法联合 IFN-γ 在治疗难治性 IFD 中的疗效。 因此，通过逆转 T 细胞耗竭，免疫检查点阻断代表了 IFD 治疗的治疗前景。

然而，免疫检查点抑制剂的使用可能会带来严重的、尤其是自身免疫性脱靶副作用，应仔细平衡和监测。 开发能够识别可以从免疫治疗中受益的患者的工具以及评估这些创新治疗的最佳时机尤为重要。 因此，更好地了解宿主免疫反应是开发新的或改进的抗真菌策略来控制 IFD 的主要方法之一。 缺乏关于接受 IFD 治疗的患者 T 细胞中衰竭标志物表达演变的纵向数据。

目标是更好地表征针对霉菌的适应性免疫反应，特别是免疫检查点表达，以确定可以从免疫治疗辅助中受益的患者以及此类策略的最佳时机。

为此，研究人员将纳入诊断时患有霉菌 IFD 或常规治疗难治性的成年患者。 他们将在三个时间点（入组、第 14 天和第 6 周）通过流式细胞术测量循环 T 细胞和单核细胞的激活和耗竭标记。 此外，对于患有侵袭性曲霉病或毛霉菌病的患者，他们将评估特定 T 细胞在存在和不存在抗 PD1 抗体的情况下产生 Th1、Th2 和 Th 17 细胞因子以及在特定抗原刺激后增殖的能力。两个时间点（入组和第 6 周）的体外（4 色 FLUOROSPOT）。 这些数据将提供抗真菌免疫反应的纵向评估。 它们将与患者的基础疾病、霉菌感染的类型（曲霉病、毛霉菌病、镰刀菌病或星孢子病）、接受的治疗和结果相关。 这些结果应有助于更好地确定可以从辅助性抗 PD-1 治疗中受益的患者以及此类治疗的最佳时机。