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霉菌侵袭性感染的免疫监测 (IMMUNOFIL)

2025年11月17日更新者：Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

尽管优化了抗真菌治疗，霉菌侵袭性感染仍与重要的死亡率相关。在一些病例报告中，最初为肿瘤性疾病开发的免疫检查点抑制剂通过恢复有效的免疫反应，显示出对这种破坏性感染的潜在有益作用。研究人员提出，在霉菌侵入性感染期间，对适应性免疫反应（尤其是 T 细胞上的免疫检查点表达）进行纵向监测，以帮助确定哪些患者可以从免疫疗法的辅助治疗中受益以及此类策略的最佳时机。

研究概览

地位

招聘中

条件

详细说明

侵袭性真菌病（IFD）仍然导致大量的发病率和死亡率。因此，迫切需要新的治疗方法，特别是对于对传统抗真菌治疗没有反应的患者。防止治疗失败的一种策略是改善免疫受损宿主的免疫功能。事实上，如果没有宿主免疫反应的帮助，抗真菌药物的治疗效果是有限的（Stevens 等，2000）。由于多项研究表明 IFD 与 Th1 宿主免疫反应受损有关，因此已在实验和人类真菌感染中评估了各种细胞因子。特别是，重组 IFNγ 的辅助治疗已被提议作为预后不良 IFD 患者的一种治疗选择，并取得了部分成功。最近，研究表明，当 T 细胞由于对持续感染的控制不力而暴露于持续性抗原和/或炎症信号时，或者在肿瘤的情况下，会观察到它们的功能恶化，这种状态称为“衰竭” ”。与耗竭相关的分子途径已被部分破译，凸显了称为免疫检查点的分子（例如 PD-1 或 CTLA-4）的重要性。此外，研究表明，阻断这些分子可以逆转这种功能失调状态。免疫检查点抑制剂（如抗PD1抗体）已成为肿瘤学的主要武器。在传染病方面，尤其是 IFD 方面，数据更为有限。在曲霉病、隐球菌病和组织胞浆菌病等多种 IFD 动物模型中，重复施用抗 PD-1 单克隆抗体可显着改善致命感染动物的真菌清除率和存活率。在人类中，三份病例报告（包括我们团队发表的一份）报告了抗 PD-1 疗法联合 IFN-γ 在治疗难治性 IFD 中的疗效。因此，通过逆转 T 细胞耗竭，免疫检查点阻断代表了 IFD 治疗的治疗前景。

然而，免疫检查点抑制剂的使用可能会带来严重的、尤其是自身免疫性脱靶副作用，应仔细平衡和监测。开发能够识别可以从免疫治疗中受益的患者的工具以及评估这些创新治疗的最佳时机尤为重要。因此，更好地了解宿主免疫反应是开发新的或改进的抗真菌策略来控制 IFD 的主要方法之一。缺乏关于接受 IFD 治疗的患者 T 细胞中衰竭标志物表达演变的纵向数据。

目标是更好地表征针对霉菌的适应性免疫反应，特别是免疫检查点表达，以确定可以从免疫治疗辅助中受益的患者以及此类策略的最佳时机。

为此，研究人员将纳入诊断时患有霉菌 IFD 或常规治疗难治性的成年患者。他们将在三个时间点（入组、第 14 天和第 6 周）通过流式细胞术测量循环 T 细胞和单核细胞的激活和耗竭标记。此外，对于患有侵袭性曲霉病或毛霉菌病的患者，他们将评估特定 T 细胞在存在和不存在抗 PD1 抗体的情况下产生 Th1、Th2 和 Th 17 细胞因子以及在特定抗原刺激后增殖的能力。两个时间点（入组和第 6 周）的体外（4 色 FLUOROSPOT）。这些数据将提供抗真菌免疫反应的纵向评估。它们将与患者的基础疾病、霉菌感染的类型（曲霉病、毛霉菌病、镰刀菌病或星孢子病）、接受的治疗和结果相关。这些结果应有助于更好地确定可以从辅助性抗 PD-1 治疗中受益的患者以及此类治疗的最佳时机。

研究类型

观察性的

注册 (估计的)

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

姓名：Gael Plastow, Project advisor
电话号码：+33 01 44 38 18 57
邮箱：gael.plastow@aphp.fr

研究联系人备份

姓名：Alexandra SERRIS, MD, PhD
电话号码：+33 06 68 80 24 92
邮箱：alexandra.serris@aphp.fr

学习地点

法国
- - Paris、法国、75015
    - 招聘中
    - Hôpital Necker Enfants malades
    - 接触：
      
      Alexandra SERRIS, MD, PhD
      
      电话号码：+33 06 68 80 24 92
      
      邮箱：alexandra.serris@aphp.fr
    - 接触：
      
      Gael PLASTOW, Project advisor
      
      电话号码：+33 01 44 38 18 57
    - 首席研究员：
      
      Fanny LANTERNIER, MD, PhD

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

成人
年长者

接受健康志愿者

不

取样方法

非概率样本

研究人群

三级护理中心

描述

纳入标准：

年龄 > 18 岁
霉菌侵袭性真菌感染：曲霉属、毛霉目、镰刀菌属、Scedosporium
根据 2019 年 EORTC/MGS 标准证明或可能，该标准修改后在宿主标准中添加了糖尿病，在微生物标准中添加了毛霉目 PCR
IFD 诊断后 14 天内或处于 2009 年 MGS/EORT 失败标准（临床、放射学或微生物学失败）定义的难治状态，一线抗真菌治疗导致患者主治医生改变治疗方法

排除标准：

淋巴细胞计数 < 0.5 G/L
过去 14 天内细菌感染
既往接受过抗 PD1 抗体治疗

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

团体/队列数

队列和干预

团体/队列
霉菌侵袭性真菌感染患者队列 18 岁以上的患者，根据 2019 年修订版 EORTC/MGS 标准，在诊断时或一线抗真菌治疗后处于难治状态，被诊断为已证实或可能的霉菌侵袭性真菌感染（曲霉属、毛霉目、镰刀菌属或 Scedosporium）

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量	措施说明	大体时间
T 细胞上的免疫检查点表达大体时间：第 0 天、第 14 天、第 6 周	每个细胞亚群中表达免疫检查点分子以及细胞内转录因子 TCF1 的循环 T 细胞的百分比以及该表达的平均荧光强度 (MFI)	第 0 天、第 14 天、第 6 周

次要结果测量

结果测量	措施说明	大体时间
曲霉/毛霉目 FLUOROSPOT 大体时间：第 0 天，第 6 周	在侵袭性曲霉病或毛霉菌病患者中，在不存在和存在抗 PD1 抗体的情况下进行抗原刺激后，通过 FLUOROSPOT 定性和定量测量特定 T 细胞 IFN-γ/IL-2/IL-5/IL-17 的产生	第 0 天，第 6 周
T细胞增殖大体时间：第 0 天，第 6 周	抗原刺激后T细胞增殖试验	第 0 天，第 6 周
单核细胞上的免疫检查点表达大体时间：第 0 天、第 14 天、第 6 周	表达免疫检查点分子的循环单核细胞的百分比	第 0 天、第 14 天、第 6 周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

合作者

URC-CIC Paris Descartes Necker Cochin

调查人员

学习椅：Fanny LANTERNIER, MD, PhD、APHP

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2025年7月28日

初级完成 (估计的)

2027年4月1日

研究完成 (估计的)

2027年7月1日

研究注册日期

首次提交

2024年2月22日

首先提交符合 QC 标准的

2024年2月22日

首次发布 (实际的)

2024年2月29日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2025年11月20日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2025年11月17日

最后验证

2025年10月1日