Immunomonitoring inwazyjnych infekcji pleśniowych (IMMUNOFIL)

Inwazyjne choroby grzybowe (IFD) w dalszym ciągu powodują znaczną zachorowalność i śmiertelność. Dlatego pilnie potrzebne są nowe podejścia terapeutyczne, zwłaszcza w przypadku pacjentów, którzy nie odpowiadają na konwencjonalne leczenie przeciwgrzybicze. Jedną ze strategii zapobiegania niepowodzeniu leczenia jest poprawa funkcji odpornościowych gospodarzy z obniżoną odpornością. Rzeczywiście, skuteczność terapeutyczna środków przeciwgrzybiczych jest ograniczona bez pomocy reaktywności immunologicznej gospodarza (Stevens i in., 2000). Ponieważ kilka badań sugeruje, że IFD są powiązane z upośledzoną odpowiedzią immunologiczną gospodarza Th1, oceniano różne cytokiny w zakażeniach grzybiczych eksperymentalnych i u ludzi. W szczególności zaproponowano uzupełnienie rekombinowanego IFNγ jako opcję leczenia u pacjentów ze złym rokowaniem IFD z częściowym sukcesem. Niedawno wykazano, że gdy limfocyty T są narażone na działanie trwałych antygenów i/lub sygnałów zapalnych z powodu nieskutecznej kontroli utrzymujących się infekcji lub w kontekście nowotworów, obserwuje się pogorszenie ich funkcji, stan zwany „wyczerpaniem”. „. Częściowo odszyfrowano szlaki molekularne odpowiedzialne za wyczerpanie, co podkreśla znaczenie cząsteczek zwanych punktami kontrolnymi układu odpornościowego, takich jak PD-1 lub CTLA-4. Ponadto wykazano, że blokada tych cząsteczek może odwrócić ten dysfunkcyjny stan. Inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych (takie jak przeciwciała anty-PD1) stały się główną bronią w onkologii. W przypadku chorób zakaźnych, a w szczególności IFD, dane są znacznie bardziej ograniczone. W modelach zwierzęcych kilku IFD, takich jak aspergiloza, kryptokokoza i histoplazmoza, powtarzane podawanie przeciwciał monoklonalnych anty-PD-1 znacząco poprawiało usuwanie grzybów i przeżycie śmiertelnie zakażonych zwierząt. W przypadku ludzi trzy opisy przypadków, w tym jeden opublikowany przez nasz zespół, wykazały skuteczność terapii anty-PD-1 w połączeniu z IFN-γ w leczeniu opornych na leczenie IFD. Dlatego też, odwracając wyczerpanie limfocytów T, blokada immunologicznego punktu kontrolnego stanowi perspektywę terapeutyczną w leczeniu IFD.

Stosowanie inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego może jednak wiązać się z poważnymi, zwłaszcza autoimmunologicznymi, nietypowymi działaniami niepożądanymi, dlatego należy je starannie rozważyć i monitorować. Szczególne znaczenie ma rozwój narzędzi pozwalających na identyfikację pacjentów, którzy mogliby odnieść korzyść z immunoterapii, a także ocenę optymalnego terminu wdrożenia tych innowacyjnych terapii. W związku z tym lepsze zrozumienie odpowiedzi immunologicznej gospodarza jest jednym z głównych podejść do opracowania nowych lub ulepszonych strategii przeciwgrzybiczych w celu zwalczania IFD. Brakuje danych podłużnych dotyczących ewolucji ekspresji markerów wyczerpania w limfocytach T pacjentów leczonych z powodu IFD.

Celem jest lepsze scharakteryzowanie nabytej odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko pleśniom, w szczególności ekspresji punktów kontrolnych układu odpornościowego, w celu zidentyfikowania pacjentów, którzy mogliby odnieść korzyść z uzupełnienia immunoterapii i określenia optymalnego momentu zastosowania takiej strategii.

W tym celu badaczami zostaną włączeni dorośli pacjenci z IFD wywołaną pleśnią w momencie rozpoznania lub oporni na leczenie konwencjonalne. Będą mierzyć markery aktywacji i wyczerpania na krążących komórkach T i monocytach za pomocą cytometrii przepływowej w trzech punktach czasowych (włączenie, dzień 14 i tydzień 6). Ponadto u pacjentów z inwazyjną aspergilozą lub mukormykozą ocenią zdolność specyficznych limfocytów T do wytwarzania cytokin Th1, Th2 i Th17 oraz do proliferacji po specyficznej stymulacji antygenowej, w nieobecności i w obecności przeciwciała anty-PD1 w organizmie. in vitro (4 kolory FLUOROSPOT) w dwóch punktach czasowych (włączenie i tydzień 6). Dane te umożliwią podłużną ocenę przeciwgrzybiczej odpowiedzi immunologicznej. Będą one skorelowane z chorobami podstawowymi pacjentów, rodzajem zakażenia pleśnią (aspergiloza, mukormykoza, fuzarioza lub scedosporioza), zastosowanym leczeniem i jego wynikiem. Wyniki te powinny pomóc w lepszej identyfikacji pacjentów, którzy mogliby odnieść korzyść z leczenia wspomagającego anty-PD-1, oraz określić optymalny moment takiego leczenia.