Immunomonitoring van schimmel-invasieve infecties (IMMUNOFIL)

Invasieve schimmelziekten (IFD) veroorzaken nog steeds aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Nieuwe therapeutische benaderingen zijn daarom dringend nodig, met name voor patiënten die niet reageren op conventionele antischimmelbehandelingen. Eén strategie om falen van de behandeling te voorkomen is het verbeteren van de immuunfuncties van immuungecompromitteerde gastheren. De therapeutische werkzaamheid van antischimmelmiddelen is inderdaad beperkt zonder de hulp van de immuunreactiviteit van de gastheer (Stevens et al., 2000). Omdat verschillende onderzoeken hebben gesuggereerd dat IFD geassocieerd is met een verminderde immuunrespons van de Th1-gastheer, zijn verschillende cytokinen geëvalueerd bij experimentele en menselijke schimmelinfecties. In het bijzonder is de toevoeging van recombinant IFNγ voorgesteld als behandelingsoptie bij patiënten met een slechte prognose IFD, met gedeeltelijk succes. Meer recentelijk is aangetoond dat wanneer T-cellen worden blootgesteld aan persistente antigenen en/of ontstekingssignalen als gevolg van inefficiënte controle van aanhoudende infecties, of in de context van tumoren, een verslechtering van hun functies wordt waargenomen, een toestand die ‘uitputting’ wordt genoemd. ". Moleculaire routes die betrokken zijn bij uitputting zijn gedeeltelijk ontcijferd, wat het belang benadrukt van moleculen die immuuncontrolepunten worden genoemd, zoals PD-1 of CTLA-4. Bovendien werd aangetoond dat blokkade van deze moleculen deze disfunctionele toestand kan omkeren. Immuuncheckpointremmers (zoals anti-PD1-antilichamen) zijn belangrijke wapens in de oncologie geworden. Bij infectieziekten, en meer in het bijzonder bij IFD's, zijn de gegevens veel beperkter. In diermodellen van verschillende IFD's, zoals aspergillose, cryptokokkose en histoplasmose, verbeterde herhaalde toediening van anti-PD-1 monoklonale antilichamen de schimmelklaring en overleving van dodelijk geïnfecteerde dieren aanzienlijk. Bij mensen hebben drie casusrapporten, waaronder één gepubliceerd door ons team, de werkzaamheid gerapporteerd van anti-PD-1-therapie in combinatie met IFN-γ bij de behandeling van refractaire IFD's. Door de uitputting van T-cellen om te keren, vertegenwoordigt de blokkade van het immuuncontrolepunt daarom een ​​therapeutisch perspectief voor IFD-behandeling.

Het gebruik van immuuncheckpointremmers kan echter ernstige, met name auto-immuun-off-target-bijwerkingen met zich meebrengen en moet zorgvuldig worden afgewogen en gecontroleerd. De ontwikkeling van instrumenten die de identificatie mogelijk maken van patiënten die baat kunnen hebben bij immunotherapie is van bijzonder belang, evenals de beoordeling van de optimale timing van deze innovatieve behandelingen. Als zodanig is een beter begrip van de immuunrespons van de gastheer een van de belangrijkste benaderingen voor het ontwikkelen van nieuwe of verbeterde antischimmelstrategieën om IFD's onder controle te houden. Longitudinale gegevens over de evolutie van de expressie van uitputtingsmarkers in T-cellen van patiënten die worden behandeld voor een IFD ontbreken.

Het doel is om de adaptieve immuunrespons gericht tegen schimmels beter te karakteriseren, met name de expressie van immuuncontrolepunten, om de patiënten te identificeren die baat zouden kunnen hebben bij de aanvulling van immunotherapie en de optimale timing van een dergelijke strategie.

Voor dit doel zullen de onderzoekers volwassen patiënten met schimmel-IFD includeren, hetzij bij de diagnose, hetzij ongevoelig voor conventionele therapie. Ze zullen activatie- en uitputtingsmarkers op circulerende T-cellen en monocyten meten door middel van flowcytometrie op drie tijdstippen (inschrijving, dag 14 en week 6). Bovendien zullen ze voor patiënten met invasieve aspergillose of mucormycose het vermogen evalueren van specifieke T-cellen om Th1-, Th2- en Th 17-cytokinen te produceren en te prolifereren na specifieke antigene stimulatie, in de afwezigheid en in de aanwezigheid van een anti-PD1-antilichaam in de cel. vitro (4 kleuren FLUOROSOT) op twee tijdstippen (inschrijving en week 6). Deze gegevens zullen een longitudinale beoordeling opleveren van de antischimmel-immuunrespons. Ze zullen gecorreleerd zijn met de onderliggende ziekten van de patiënten, het type schimmelinfectie (aspergillose, mucormycose, fusariose of scedosporiose), de ontvangen behandeling en het resultaat. Deze resultaten zouden moeten helpen bij het beter identificeren van patiënten die baat zouden kunnen hebben bij aanvullende anti-PD-1-behandeling en bij het bepalen van de optimale timing voor een dergelijke behandeling.