Immunovervåking av invasive mugginfeksjoner (IMMUNOFIL)

Invasive soppsykdommer (IFD) forårsaker fortsatt betydelig sykelighet og dødelighet. Nye terapeutiske tilnærminger er derfor påtrengende nødvendig, spesielt for pasienter som ikke reagerer på konvensjonell antifungal behandling. En strategi for å forhindre behandlingssvikt er å forbedre immunfunksjonene til immunkompromitterte verter. Den terapeutiske effekten av soppdrepende midler er faktisk begrenset uten hjelp av vertens immunreaktivitet (Stevens et al., 2000). Siden flere studier har antydet at IFD er assosiert med en svekket Th1-verts immunrespons, har forskjellige cytokiner blitt evaluert i eksperimentelle og humane soppinfeksjoner. Spesielt har tillegg av rekombinant IFNγ blitt foreslått som et behandlingsalternativ hos pasienter med dårlig prognose IFD med delvis suksess. Nylig har det blitt vist at når T-celler utsettes for vedvarende antigener og/eller inflammatoriske signaler på grunn av ineffektiv kontroll av vedvarende infeksjoner, eller i sammenheng med svulster, observeres en forverring av deres funksjoner, en tilstand som kalles "utmattelse". ". Molekylærveier involvert i utmattelse har blitt delvis dechiffrert, og fremhever viktigheten av molekyler kalt immunkontrollpunkt som PD-1 eller CTLA-4. Videre ble det vist at blokkering av disse molekylene kan reversere denne dysfunksjonelle tilstanden. Immunkontrollpunkthemmere (som anti-PD1-antistoffer) har blitt viktige våpen innen onkologi. I infeksjonssykdommer, og mer spesielt IFDs, er data mye mer begrenset. I dyremodeller av flere IFD, som aspergillose, kryptokokkose og histoplasmose, forbedret gjentatt administrering av anti-PD-1 monoklonale antistoffer betydelig soppclearance og overlevelse av dødelig infiserte dyr. Hos mennesker har tre case-rapporter, inkludert en publisert av teamet vårt, rapportert effekten av anti-PD-1 terapi kombinert med IFN-γ i behandlingen av refraktære IFDs. Derfor, ved å reversere utmattelse av T-celler, representerer immunsjekkpunktblokade et terapeutisk perspektiv for IFD-behandling.

Bruk av immunkontrollpunkthemmere kan imidlertid medføre alvorlige, spesielt autoimmune bivirkninger utenfor målet, og bør balanseres nøye og overvåkes. Utviklingen av verktøy som muliggjør identifisering av pasienter som kan ha nytte av immunterapi er av spesiell betydning, samt vurdering av den optimale timingen for disse innovative behandlingene. Som sådan er en bedre forståelse av vertens immunrespons en av de viktigste tilnærmingene til å utvikle nye eller forbedrede antifungale strategier for å kontrollere IFDs. Longitudinelle data vedrørende utviklingen av ekspresjon av utmattelsesmarkører i T-celler fra pasienter behandlet for en IFD mangler.

Målet er å bedre karakterisere den adaptive immunresponsen rettet mot muggsopp, spesielt immunkontrollpunktuttrykk, for å identifisere pasientene som kan dra nytte av tillegget til immunterapi og den optimale timingen av en slik strategi.

For dette formålet vil etterforskerne inkludere voksne pasienter med mugg-IFD enten ved diagnose eller refraktære til konvensjonell terapi. De vil måle aktiverings- og utmattelsesmarkører på sirkulerende T-celler og monocytter ved hjelp av flowcytometri på tre tidspunkter (registrering, dag 14 og uke 6). Dessuten, for pasienter med invasiv aspergillose eller mucormycosis, vil de evaluere kapasiteten til spesifikke T-celler til å produsere Th1, Th2 og Th 17 cytokiner og til å proliferere etter spesifikk antigen stimulering, i fravær og i nærvær av et anti-PD1 antistoff i vitro (4 farger FLUOROSPOT) på to tidspunkter (påmelding og uke 6). Disse dataene vil gi en longitudinell vurdering av den antifungale immunresponsen. De vil være korrelert med de underliggende sykdommene til pasientene, typen mugginfeksjon (aspergillose, mucormycosis, fusariose eller scedosporiosis), behandlingen mottatt og resultatet. Disse resultatene bør bidra til bedre å identifisere pasienter som kan ha nytte av tilleggsbehandling mot PD-1 og den optimale timingen for slik behandling.