Иммуномиторинг плесневых инвазивных инфекций (IMMUNOFIL)

Инвазивные грибковые заболевания (ИФЗ) по-прежнему вызывают значительную заболеваемость и смертность. Поэтому срочно необходимы новые терапевтические подходы, особенно для пациентов, не отвечающих на традиционное противогрибковое лечение. Одной из стратегий предотвращения неудач лечения является улучшение иммунных функций у людей с ослабленным иммунитетом. Действительно, терапевтическая эффективность противогрибковых препаратов ограничена без помощи иммунной реактивности хозяина (Stevens et al., 2000). Поскольку несколько исследований показали, что IFD связан с нарушением иммунного ответа хозяина Th1, различные цитокины были оценены при экспериментальных и человеческих грибковых инфекциях. В частности, добавление рекомбинантного IFNγ было предложено в качестве варианта лечения пациентов с плохим прогнозом IFD с частичным успехом. Совсем недавно было показано, что когда Т-клетки подвергаются воздействию персистирующих антигенов и/или воспалительных сигналов из-за неэффективного контроля персистирующих инфекций или в контексте опухолей, наблюдается ухудшение их функций, состояние, называемое «истощение». ". Молекулярные пути, участвующие в истощении, были частично расшифрованы, что подчеркивает важность молекул, называемых иммунными контрольными точками, таких как PD-1 или CTLA-4. Более того, было показано, что блокада этих молекул может обратить вспять это дисфункциональное состояние. Ингибиторы иммунных контрольных точек (такие как антитела против PD1) стали основным оружием в онкологии. По инфекционным заболеваниям, и в частности по ИФД, данные гораздо более ограничены. На животных моделях некоторых ИФД, таких как аспергиллез, криптококкоз и гистоплазмоз, повторное введение моноклональных антител против PD-1 значительно улучшало уничтожение грибков и выживаемость летально инфицированных животных. У людей в трех отчетах о случаях заболевания, в том числе одном, опубликованном нашей командой, сообщается об эффективности терапии анти-PD-1 в сочетании с IFN-γ при лечении рефрактерных IFD. Следовательно, обращая вспять истощение Т-клеток, блокада иммунных контрольных точек представляет собой терапевтическую перспективу для лечения ИФД.

Однако использование ингибиторов иммунных контрольных точек может повлечь за собой серьезные, особенно аутоиммунные, нецелевые побочные эффекты и должно быть тщательно сбалансировано и контролироваться. Разработка инструментов, позволяющих идентифицировать пациентов, которым может быть полезна иммунотерапия, имеет особое значение, а также оценку оптимальных сроков применения этих инновационных методов лечения. Таким образом, лучшее понимание иммунного ответа хозяина является одним из основных подходов к разработке новых или улучшенных противогрибковых стратегий борьбы с IFD. Продольные данные об эволюции экспрессии маркеров истощения в Т-клетках пациентов, получавших лечение по поводу ИФД, отсутствуют.

Цель состоит в том, чтобы лучше охарактеризовать адаптивный иммунный ответ, направленный против плесени, в частности экспрессию иммунных контрольных точек, чтобы идентифицировать пациентов, которым может быть полезно дополнение иммунотерапии, и оптимальное время применения такой стратегии.

С этой целью исследователи будут включать взрослых пациентов с плесенью IFD либо на момент постановки диагноза, либо рефрактерных к традиционной терапии. Они будут измерять маркеры активации и истощения циркулирующих Т-клеток и моноцитов с помощью проточной цитометрии в три момента времени (зачисление, 14-й день и 6-я неделя). Кроме того, у пациентов с инвазивным аспергиллезом или мукормикозом они оценят способность специфических Т-клеток продуцировать цитокины Th1, Th2 и Th17 и пролиферировать после специфической антигенной стимуляции в отсутствие и в присутствии антитела против PD1. vitro (4 цвета FLUOROSPOT) в двух временных точках (регистрация и 6-я неделя). Эти данные обеспечат продольную оценку противогрибкового иммунного ответа. Они будут коррелировать с основными заболеваниями пациентов, типом плесневой инфекции (аспергиллез, мукормикоз, фузариоз или сцедоспориоз), полученным лечением и исходом. Эти результаты должны помочь лучше идентифицировать пациентов, которым может быть полезно дополнительное лечение анти-PD-1, и определить оптимальные сроки такого лечения.