Immunosurveillance des infections invasives par les moisissures (IMMUNOFIL)

Les maladies fongiques invasives (MFI) entraînent encore une morbidité et une mortalité importantes. De nouvelles approches thérapeutiques sont donc nécessaires de toute urgence, notamment pour les patients ne répondant pas au traitement antifongique conventionnel. Une stratégie pour prévenir l’échec du traitement consiste à améliorer les fonctions immunitaires des hôtes immunodéprimés. En effet, l'efficacité thérapeutique des antifongiques est limitée sans l'aide de la réactivité immunitaire de l'hôte (Stevens et al., 2000). Comme plusieurs études ont suggéré que les IFD sont associées à une réponse immunitaire Th1 altérée de l'hôte, diverses cytokines ont été évaluées dans des infections fongiques expérimentales et humaines. En particulier, l’association d’IFNγ recombinant a été proposée comme option de traitement chez les patients présentant un IFD de mauvais pronostic avec un succès partiel. Plus récemment, il a été démontré que, lorsque les lymphocytes T sont exposés à des antigènes persistants et/ou à des signaux inflammatoires en raison d'un contrôle inefficace d'infections persistantes, ou dans le cadre de tumeurs, on observe une détérioration de leurs fonctions, un état appelé « épuisement ». ". Les voies moléculaires impliquées dans l’épuisement ont été partiellement décryptées, mettant en évidence l’importance de molécules appelées point de contrôle immunitaire comme PD-1 ou CTLA-4. De plus, il a été démontré que le blocage de ces molécules peut inverser cet état de dysfonctionnement. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (tels que les anticorps anti-PD1) sont devenus des armes majeures en oncologie. Dans les maladies infectieuses, et plus particulièrement les IFD, les données sont beaucoup plus limitées. Dans des modèles animaux de plusieurs IFD, tels que l'aspergillose, la cryptococcose et l'histoplasmose, l'administration répétée d'anticorps monoclonaux anti-PD-1 a amélioré de manière significative l'élimination fongique et la survie des animaux mortellement infectés. Chez l’humain, trois études de cas, dont une publiée par notre équipe, ont rapporté l’efficacité d’un traitement anti-PD-1 associé à l’IFN-γ dans le traitement des IFD réfractaires. Par conséquent, en inversant l’épuisement des lymphocytes T, le blocage des points de contrôle immunitaire représente une perspective thérapeutique pour le traitement par IFD.

L’utilisation d’inhibiteurs de point de contrôle immunitaire peut cependant entraîner des effets indésirables graves, notamment auto-immuns, hors cible, et doit être soigneusement équilibrée et surveillée. Le développement d’outils permettant d’identifier les patients susceptibles de bénéficier d’une immunothérapie revêt une importance particulière ainsi que l’évaluation du timing optimal de ces traitements innovants. En tant que telle, une meilleure compréhension de la réponse immunitaire de l’hôte est l’une des principales approches pour développer des stratégies antifongiques nouvelles ou améliorées pour contrôler les IFD. Les données longitudinales concernant l’évolution de l’expression des marqueurs d’épuisement dans les cellules T des patients traités pour un IFD font défaut.

L’objectif est de mieux caractériser la réponse immunitaire adaptative dirigée contre les moisissures, notamment l’expression des points de contrôle immunitaires, afin d’identifier les patients qui pourraient bénéficier de l’adjonction de l’immunothérapie et le timing optimal d’une telle stratégie.

À cette fin, les enquêteurs incluront des patients adultes atteints de moisissure IFD soit au moment du diagnostic, soit réfractaire au traitement conventionnel. Ils mesureront les marqueurs d'activation et d'épuisement sur les cellules T et les monocytes en circulation par cytométrie en flux à trois moments (inscription, jour 14 et semaine 6). De plus, pour les patients atteints d'aspergillose ou de mucormycose invasive, ils évalueront la capacité des lymphocytes T spécifiques à produire des cytokines Th1, Th2 et Th 17 et à proliférer après stimulation antigénique spécifique, en l'absence et en présence d'un anticorps anti-PD1 dans vitro (4 couleurs FLUOROSPOT) à deux moments (inscription et semaine 6). Ces données fourniront une évaluation longitudinale de la réponse immunitaire antifongique. Ils seront corrélés aux maladies sous-jacentes des patients, au type d'infection par les moisissures (aspergillose, mucormycose, fusariose ou scédosporiose), au traitement reçu et à l'issue. Ces résultats devraient permettre de mieux identifier les patients qui pourraient bénéficier d’un traitement complémentaire anti PD-1 et le moment optimal pour un tel traitement.