Geenidiagnoosi ja yksilöllinen lääketiede epilepsiapotilaille
Epilepsiapotilaiden karakterisointi yksilöllisen lääketieteen kliinisten, neurofysiologisten, neuroradiologisten, neuropsykologisten ja laboratoriomenetelmien (Exome) integroidulla lähestymistavalla
Taustaa Epilepsia on yleinen neurologinen sairaus. Se vaikuttaa 50 miljoonaan ihmiseen maailmanlaajuisesti, ja sen esiintyvyys on suurin lasten iässä. ILAE:n (International League against Epilepsy) viimeisimmän luokituksen mukaan epilepsiat jaetaan leesionaalisiin (oireisiin) ja ei-leesionaalisiin/geneettisiin muotoihin. Epilepsian oireenmukaisia syitä voivat olla arpeutuminen, kasvaimet, aivohalvaukset ja aivojen kehityshäiriöt, kuten dysplasiat. Noin 30 %:ssa epilepsioista voidaan olettaa epilepsian geneettinen syy. Sen jälkeen kun ensimmäinen epilepsiageeni tunnistettiin vuonna 1995, seuraavien 25 vuoden aikana on tunnistettu yli 500 epilepsiaan liittyvää geeniä. Monien geenien ja monista monista geeneistä tunnistettujen geenivarianttien merkitys ei ole vielä selvä ja eri geeneissä tunnistetut mutaatiot vaativat vahvistusta toiminnallisilla tutkimuksilla ja vahvistusta suuremmilla potilassarjoilla. Lisäksi monien epilepsiapotilaiden taustalla oleva geneettinen vika on edelleen tuntematon, huolimatta korkeasta geenisekvensointityöstä.
Näiden geenien molekyylitutkimukset ovat osoittaneet, kuinka näiden geenien patogeeniset variantit määrittävät proteiinin toimintahäiriön, joka voi aiheuttaa hermosolujen yliherkkyyttä ja neuronaalisten verkkojen patologista synkronointia, mikä johtaa epileptisiin kohtauksiin ja aivojen toimintahäiriöihin. Merkittävää komplikaatiota epilepsian genetiikan alalla edustaa se, että geenin/sairauden käsite pätee vain harvoissa tapauksissa, koska fenotyyppi ja genotyyppi ovat niin heterogeenisiä, että geeni voi esitellä erilaisia epilepsiatyyppejä. vaikka samassa perheessä. Tämä tarkoittaa, että on olemassa monimutkainen monigeeninen ja monitekijäinen geneettinen substraatti, jolle tietyn geneettisen muunnelman vaikutus on ehdoiteltu muiden geenien varianteilla. Tämä käsite pätee erityisesti yleisimpiin epilepsiamuotoihin, kuten idiopaattisiin yleistyneisiin epilepsioihin.
Geneettisen analyysin integroiminen epileptologiseen karakterisointiin kliinisessä käytännössä on yhä tärkeämpää selkeän molekyylidiagnoosin määrittämisessä potilailla, joiden sairauden syy muuten jäisi tuntemattomaksi, ja mahdollistaa muiden tarpeettomien diagnostisten tutkimusten välttämisen. Siksi tämän odotetaan johtavan kliinisen hoidon optimointiin ja kokonaiskustannusten pienenemiseen ajan myötä. Geneettinen löytö voi olla hyödyllinen biomarkkeri taudin lopputuloksen määrittämisessä ja kliinisten päätösten, kuten parhaan hoidon valinnan, ohjaamisessa. Eduista huolimatta potilaille ja heidän perheenjäsenilleen tulee ennen geenitestauksen aloittamista tiedottaa geenitestauksen eettisistä ongelmista, geenitutkimuksen teknisistä rajoituksista, juridisista näkökohdista ja kustannuksista.
Tutkimuksen tarkoitus Milanon (Italia) Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico -sairaalaan värvättyjen epilepsiapotilaiden karakterisointi ja analyysi exome-NGS-sekvensoinnilla potilaista, joilla on suurin todennäköisyys saada geneettinen diagnoosi eksomin kanssa (todennäköisyyspisteen käyttö)
Tutkimuksen päätepisteet ovat seuraavat:
- Sellaisten geneettisten epilepsian muotojen geneettisen syyn tunnistaminen, joilla on suurin molekyylidiagnoosin todennäköisyys eksomin avulla
- Kliinis-instrumentaalinen ja epileptologinen karakterisointi epilepsiapotilaiden ILAE-luokituksen mukaisesti, jota seurattiin Fondazione IRCCS Ca' Granda Fondazione Ospedale Maggiore Policlinicossa
- Tietokantaan tallennettujen epilepsian kliinisten ja instrumentaalisten parametrien (erityisesti EEG ja neuropsykologisten) korrelaatio etiologian, tuloksen ja hoitovasteen kanssa
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tutkimuksen suunnittelu Ei-farmakologiset (diagnostiset) interventiotoimenpiteet, yhden keskuksen, biologiset, havainnolliset, prospektiiviset interventiot
- Epilepsiapotilaiden kliinisen ja instrumentaalisen tiedon kerääminen ensimmäisellä avohoitokäynnillä (aika 0) ja vuoden seurannassa: ikä, sukupuoli, koulutus, kohtausten alkamisikä, uusi diagnoosi/tarkastus, kohtaustyyppi ILAE-luokitukseen, epilepsian tyyppi ILAE-luokituksen mukaan, epileptisten kohtausten esiintymistiheys, etiologia, tapauksissa, joissa geneettinen/todennäköisesti geneettinen etiologia soveltaa ad hoc -pistemäärää positiivisen lopputuloksen todennäköisyyden määrittämiseksi exome-tutkimuksessa, neurologinen objektiivisuus , liitännäissairauksien esiintyminen, EEG-taustaaktiivisuuden parametrit, interiktaalisiin EEG-poikkeamiin liittyvät parametrit, kriittisiin EEG-poikkeamiin liittyvät parametrit, magneettiresonanssiparametrit, käytetyt hoidot, käytettyjen hoitojen tehokkuus, hoitojen sivuvaikutukset, hoidon kesto, hoidon annostukset, neuropsykologinen ja psykologinen tulos (pisteet standarditesteistä/kyselylomakkeista, jotka on annettu iän mukaan hoitostandardin edellyttämällä tavalla), toiminnallinen tulos ilmaistuna modifioidulla Rankin-asteikolla; kliinisiä ja instrumentaalisia tietoja kerätään myös epilepsiapotilaiden sairaista tai terveistä vanhemmista, jotka tunnistetaan trion (proband + vanhemmat) exome-analyysiä varten rekrytointivaiheessa (ei seurannassa), kun taas heitä ei oteta keräsi arkaluonteisia tietoja sellaisten potilaiden vanhemmista, joille ei suoritettu eksomia (tutkimuksen havainnointiosa).
- EEG:n laadullinen arviointi ACNS-ohjeiden mukaisesti ja aina kun mahdollista EEG-parametrien kvantitatiivisella analyysillä hetkellä 0 ja 1 vuoden seurannassa. Kvantitatiivisessa analyysissä käytetään ad hoc -algoritmeja EEG-jälkien ajallisen ja taajuusalueen ominaisuuksien poimimiseen.
- Vähintään 30 potilaan ja heidän luonnollisten vanhempiensa (sekä muiden ensimmäisen asteen sukulaisten, joilla on epilepsia tai epilepsiaan liittyvä geneettinen sairaus) eksomin sekvensointi ja analysointi yhteensä vähintään 90 eksomin osalta.
WES-sekvensointia lukuun ottamatta muut diagnostiset ja arvioivat toimenpiteet ovat osa normaalia potilaiden kliinistä hoitoa.
Genotyyppi-fenotyyppikorrelaatiot WES arvioidaan suhteessa kliiniseen kuvaan hankkeessa mukana olevien kliinikkojen (neurologien), biologien, geneetikkojen ja bioinformatiikan tiiviin yhteistyön perusteella. Hankittuja tietoja käytetään myös uusiutumisriskin määrittämiseen, ennusteeseen, komplikaatioiden seurantaan ja mahdollisten kohdennettujen hoitojen tunnistamiseen.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Federica Massacesi
- Puhelinnumero: +390255032982
- Sähköposti: federica.massacesi@policlinico.mi.it
Opiskelupaikat
-
-
-
Milano, Italia, 20122
- Rekrytointi
- Fondazione IRCCS CA' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
-
Ottaa yhteyttä:
- Robertino Dilena, MD
- Puhelinnumero: +390255032406
- Sähköposti: robertino.dilena@policlinico.mi.it
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Tutkimuspopulaatio: epilepsiapotilaat.
Mukaan otetaan potilaat, jotka täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:
- Potilaat sekä alaikäiset että aikuiset, joilla on diagnosoitu epilepsia;
- molemmista sukupuolista;
- seurattiin U.O.C.:n lasten ja aikuisten epilepsia- ja elektroenkefalografiaklinikoilla. Neurofysiopatologia - IRCCS Ca' Granda Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico;
- Potilaan tietoinen suostumus, jos hän on täysi-ikäinen ja kykenee antamaan suostumuksen itsenäisesti, tai vanhempien tai laillisten huoltajien tietoinen suostumus, jos kyseessä on alaikäinen/henkilö, joka ei pysty antamaan suostumusta itsenäisesti.
Eksome-ehdokaspotilaiden sisällyttämiskriteerit:
- DNA-näytteiden saatavuus potilaalta ja molemmilta luonnollisilta vanhemmilta;
- Korkean positiivisen geneettisen diagnoosin ennustaminen Potilaat, joilla on diagnosoitu epilepsia, rekrytoidaan U.O.C:n lasten ja aikuisten epilepsia- ja elektroenkefalografiaklinikoilla seurattavien joukkoon. Neurofysiopatologia - Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico suostumuksen allekirjoittamisen jälkeen.
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaat, joilla on vähintään yksi seuraavista kriteereistä, suljetaan pois:
- Potilaat, jotka saapuivat arvioimaan alun perin epäillyllä epilepsiaa ja joilla diagnostisessa työssä todettiin, että he kärsivät erilaisesta patologiasta;
- Potilaat, jotka ovat kieltäytyneet osallistumasta tutkimukseen.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Diagnostiikka
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Havaintotutkimukseen värvätyt epilepsiapotilaat
Epilepsiapotilaat rekrytoitiin havainnointitutkimukseen.
Kun geneettisen epilepsian kriteerit täyttyvät, ne testataan geneettistä tutkimusta varten exome NGS-sekvensoinnilla
|
Geneettiseen tutkimukseen valitulta potilaalta otetaan verinäyte DNA-erotusta, biopankkivarastointia ja WES-tutkimusta varten
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Geneettisen syyn tunnistaminen potilailla, joilla on kliinisesti todennäköinen geneettinen epilepsia WES:n avulla
Aikaikkuna: 1 vuosi ilmoittautumisen jälkeen
|
Sellaisten potilaiden geneettisen syyn tunnistaminen, joilla on suurella todennäköisyydellä epilepsiamuotoja käyttämällä geneettistä etiologiaa, valittuna Fondazione IRCCS Ca' Ospedale Maggiore Policlinicossa seurattujen epilepsiapotilaiden kohortista WES:n avulla
|
1 vuosi ilmoittautumisen jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Epilepsiapotilaiden kliininen ja epileptologinen karakterisointi ILAE-kohtaus- ja epilepsialuokituksen mukaan
Aikaikkuna: 1 vuosi ilmoittautumisen jälkeen
|
Kliininen ja epileptologinen karakterisointi ILAE-luokituksen mukaisesti epilepsiapotilaiden populaatiosta, jota seurattiin IRCCS Ca' Ospedale Maggiore Policlinico Foundationissa
|
1 vuosi ilmoittautumisen jälkeen
|
|
Erityyppisten epilepsiapotilaiden kvalitatiivisten elektroenkefagrafian (EEG) ominaisuuksien karakterisointi
Aikaikkuna: 1 vuosi ilmoittautumisen jälkeen
|
Eri epilepsiatyyppejä sairastavien potilaiden EEG-jälkien elektroenkefalografinen arviointi koulutetun kliinisen neurofysiologin suorittama strukturoitu kvalitatiivinen EEG-arviointi
|
1 vuosi ilmoittautumisen jälkeen
|
|
Erilaisia epilepsiatyyppejä sairastavien potilaiden kvantitatiivinen EEG (qEEG) karakterisointi
Aikaikkuna: 3 vuotta ilmoittautumisen jälkeen
|
Koulutetun EEG-signaali-insinöörin EEG-jälkien analysointi erilaisista epilepsiatyypeistä kärsivien potilaiden EEG-jälkien analysointia käyttäen kvantitatiivisen EEG:n (aEEG) työkaluja tehospektrianalyyseinä
|
3 vuotta ilmoittautumisen jälkeen
|
|
Spesifisen geneettisen etiologian omaavien potilaiden kliinisten ja instrumentaalisten piirteiden karakterisointi
Aikaikkuna: 1 vuosi ilmoittautumisen jälkeen
|
Koulutetun epileptologin luonnehtii potilaiden kliinisiä ja instrumentaalisia piirteitä, joilla on spesifinen geneettinen etiologia
|
1 vuosi ilmoittautumisen jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Robertino Dilena, MD, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milan
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- EPIEXOME
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .