Diagnostyka genetyczna i medycyna spersonalizowana dla pacjentów chorych na padaczkę

Kontekst Padaczka jest częstym schorzeniem neurologicznym. Dotyka 50 milionów ludzi na całym świecie i występuje najczęściej w wieku dziecięcym. Według najnowszej klasyfikacji ILAE (Międzynarodowej Ligi Przeciw Padaczce) padaczki dzieli się na postacie chorobowe (objawowe) i nieurazowe/genetyczne. Objawowe przyczyny padaczki mogą obejmować blizny, nowotwory, udary i zaburzenia rozwoju mózgu, takie jak dysplazja. W przypadku około 30% padaczek można postawić hipotezę o genetycznej przyczynie padaczki. Od czasu zidentyfikowania pierwszego genu padaczki w 1995 r., w ciągu następnych 25 lat zidentyfikowano ponad 500 genów związanych z padaczką. Znaczenie wielu genów i wielu wariantów genów zidentyfikowanych w wielu genach nie jest jeszcze jasne, a mutacje zidentyfikowane w różnych genach wymagają potwierdzenia badaniami funkcjonalnymi i potwierdzenia na większych seriach pacjentów. Co więcej, defekt genetyczny leżący u podstaw wielu pacjentów chorych na padaczkę pozostaje do dziś nieznany, pomimo dużego wysiłku w zakresie sekwencjonowania genów.

Badania molekularne tych genów wykazały, w jaki sposób patogenne warianty tych genów determinują dysfunkcję białek, która może powodować nadpobudliwość neuronów i patologiczną synchronizację sieci neuronowych, prowadząc do napadów padaczkowych i dysfunkcji mózgu. Godną uwagi komplikacją w dziedzinie genetyki padaczki jest fakt, że koncepcja genu/choroby jest ważna tylko w kilku przypadkach, ponieważ występuje duża heterogeniczność fenotypowa i genotypowa, w związku z czym gen może prezentować różne typy padaczki nawet w tej samej rodzinie. Oznacza to, że istnieje złożony wielogenowy i wieloczynnikowy substrat genetyczny, na który wpływ określonego wariantu genetycznego uwarunkowany jest wariantami innych genów. Koncepcja ta jest szczególnie istotna w przypadku najpowszechniejszych postaci padaczki, takich jak idiopatyczna padaczka uogólniona.

Integracja analizy genetycznej z charakterystyką epileptologiczną w praktyce klinicznej ma coraz większe znaczenie w postawieniu jednoznacznej diagnozy molekularnej u pacjentów, których przyczyna choroby w przeciwnym razie pozostałaby nieznana, i potencjalnie pozwala uniknąć innych, niepotrzebnych badań diagnostycznych. Oczekuje się zatem, że doprowadzi to do optymalizacji zarządzania klinicznego i zmniejszenia ogólnych kosztów w czasie. Odkrycie genetyczne może stanowić przydatny biomarker do określania wyniku choroby i podejmowania decyzji klinicznych, takich jak najlepszy wybór terapii. Pomimo zalet, przed rozpoczęciem procesu badań genetycznych należy poinformować pacjentów i członków ich rodzin o kwestiach etycznych, jakie mogą wyniknąć z badań genetycznych, ograniczeniach technicznych, aspektach prawnych i kosztach badań genetycznych.

Cel pracy Charakterystyka pacjentów chorych na padaczkę rekrutowanych w Szpitalu Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico w Mediolanie (Włochy) oraz analiza za pomocą sekwencjonowania egzomu NGS pacjentów z najwyższym prawdopodobieństwem rozpoznania genetycznego za pomocą egzomu (zastosowanie skali prawdopodobieństwa)

Punkty końcowe badania są następujące:

1. Identyfikacja przyczyny genetycznej postaci padaczek genetycznych z największym prawdopodobieństwem diagnostyki molekularnej za pomocą egzomu
2. Charakterystyka kliniczno-instrumentalna i epileptologiczna według klasyfikacji ILAE pacjentów z padaczką prowadzona w Fondazione IRCCS Ca' Granda Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico
3. Korelacja parametrów klinicznych i instrumentalnych (w szczególności EEG i neuropsychologicznych) padaczki zarejestrowanych w bazie danych z etiologią, wynikiem i odpowiedzią na terapię