Генетическая диагностика и персонализированная медицина для пациентов с эпилепсией

Актуальность проблемы Эпилепсия является распространенным неврологическим заболеванием. Им страдают 50 миллионов человек во всем мире, причем самая высокая заболеваемость наблюдается в детском возрасте. Согласно последней классификации ILAE (Международной лиги борьбы с эпилепсией), эпилепсии делятся на очаговые (симптоматические) и неочаговые/генетические формы. Симптоматические причины эпилепсии могут включать рубцевание, опухоли, инсульты и нарушения развития головного мозга, такие как дисплазия. Примерно в 30% случаев эпилепсии можно предположить генетическую причину эпилепсии. С момента идентификации первого гена эпилепсии в 1995 году в течение следующих 25 лет было идентифицировано более 500 генов, связанных с эпилепсией. Важность многих генов и множества вариантов генов, выявленных во многих генах, еще не ясна, а мутации, выявленные в различных генах, требуют подтверждения с помощью функциональных исследований и подтверждения на более крупных группах пациентов. Более того, генетический дефект, лежащий в основе многих пациентов с эпилепсией, до сих пор остается неизвестным, несмотря на высокий уровень усилий по секвенированию генов.

Молекулярные исследования этих генов продемонстрировали, как патогенные варианты этих генов определяют дисфункцию белков, которая может вызывать гипервозбудимость нейронов и патологическую синхронизацию нейронных сетей, приводящую к эпилептическим припадкам и дисфункции мозга. Заметное осложнение в области генетики эпилепсии представляет собой тот факт, что концепция гена/заболевания действительна только в немногих случаях, поскольку существует высокая фенотипическая и генотипическая гетерогенность, поэтому ген может представлять различные типы эпилепсии. даже в одной семье. Это означает, что существует сложный мультигенный и многофакторный генетический субстрат, для которого влияние конкретного генетического варианта обусловлено вариантами других генов. Эта концепция особенно справедлива для наиболее распространенных эпилептических форм, таких как идиопатическая генерализованная эпилепсия.

Интеграция генетического анализа с эпилептологической характеристикой в ​​клинической практике становится все более важной для установления четкого молекулярного диагноза у пациентов, причина заболевания которых в противном случае осталась бы неизвестной, и потенциально позволяет избежать других ненужных диагностических исследований. Поэтому ожидается, что это приведет к оптимизации клинического ведения и снижению общих затрат с течением времени. Генетические данные могут представлять собой полезный биомаркер для определения исхода заболевания и принятия клинических решений, таких как лучший выбор терапии. Несмотря на преимущества, перед началом процесса генетического тестирования пациенты и члены их семей должны быть проинформированы об этических проблемах, которые могут возникнуть в результате генетического тестирования, технических ограничениях, юридических аспектах и ​​стоимости генетического исследования.

Цель исследования. Характеристика пациентов с эпилепсией, набранных в больницу Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico в Милане (Италия), и анализ с помощью экзома NGS-секвенирования пациентов с наибольшей вероятностью генетического диагноза с помощью экзома (использование показателя вероятности).

Конечными точками исследования являются:

1. Выявление генетической причины форм генетических эпилепсий с наибольшей вероятностью молекулярной диагностики с помощью экзома
2. Клинико-инструментальная и эпилептологическая характеристика больных эпилепсией по классификации ILAE, наблюдаемых в Fondazione IRCCS Ca' Granda Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico.
3. Корреляция клинико-инструментальных показателей (в частности ЭЭГ и нейропсихологических) эпилепсии, зарегистрированных в базе данных, с этиологией, исходом и ответом на терапию