Genetisk diagnose og personlig medisin for pasienter med epilepsi

Bakgrunn Epilepsi er en vanlig nevrologisk lidelse. Det påvirker 50 millioner mennesker over hele verden og har den høyeste forekomsten i pediatrisk alder. I følge den siste klassifiseringen av ILAE (International League against Epilepsy) er epilepsi delt inn i lesjonelle (symptomatiske) og ikke-lesjonelle/genetiske former. Symptomatiske årsaker til epilepsi kan omfatte arrdannelse, svulster, hjerneslag og hjerneutviklingsforstyrrelser som dysplasier. I omtrent 30 % av epilepsiene kan det antas en genetisk årsak til epilepsi. Siden identifiseringen av det første epilepsigenet i 1995, har over de neste 25 årene blitt identifisert over 500 gener assosiert med epilepsi. Betydningen av mange gener og mange genvarianter identifisert i mange gener er ennå ikke klarlagt og mutasjonene identifisert i ulike gener krever bekreftelse med funksjonelle studier og bekreftelse på større serier av pasienter. Videre er den genetiske defekten som ligger til grunn for mange pasienter med epilepsi, ukjent den dag i dag, til tross for et høyt nivå av gensekvenseringsinnsats.

Molekylære studier på disse genene har vist hvordan patogene varianter på disse genene bestemmer en proteindysfunksjon som kan forårsake nevronal hypereksitabilitet og patologisk synkronisering av nevronale nettverk som fører til epileptiske anfall og hjernedysfunksjon. En bemerkelsesverdig komplikasjon innen epilepsigenetikk er representert ved at begrepet et gen/en sykdom kun er gyldig i noen få tilfeller, da det er en høy fenotypisk og genotypisk heterogenitet slik at et gen kan presentere ulike typer epilepsi. selv innenfor samme familie. Dette betyr at det er et komplekst multigent og multifaktorielt genetisk substrat hvor virkningen av en spesifikk genetisk variant er betinget av varianter av andre gener. Dette konseptet er spesielt gyldig for de vanligste epileptiske formene som idiopatiske generaliserte epilepsier.

Integreringen av genetisk analyse med epileptologisk karakterisering i klinisk praksis er stadig mer avgjørende for å definere en klar molekylær diagnose hos pasienter hvis sykdomsårsak ellers ville forbli ukjent, og muligens gjør det mulig å unngå andre unødvendige diagnostiske undersøkelser. Det forventes derfor at dette vil føre til optimalisering av den kliniske ledelsen og reduserte totale kostnader over tid. Det genetiske funnet kan utgjøre en nyttig biomarkør for å definere utfallet av sykdommen og for å veilede kliniske beslutninger som det beste terapivalget. Til tross for fordelene, bør pasienter og deres familiemedlemmer informeres om de etiske spørsmålene som kan oppstå ved genetisk testing, de tekniske begrensningene, juridiske aspektene og kostnadene ved genetisk undersøkelse før man starter den genetiske testprosessen.

Mål med studien Karakterisering av pasienter med epilepsi rekruttert ved Hospital Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico i Milano (Italia) og analyse med exome NGS-sekvensering av pasienter med høyest sannsynlighet for genetisk diagnose med exome (bruk av en sannsynlighetsscore)

Endepunkter for studien er følgende:

1. Identifikasjon av den genetiske årsaken til former for genetiske epilepsier med høyest sannsynlighet for molekylær diagnose med eksom
2. Klinisk-instrumentell og epileptologisk karakterisering i henhold til ILAE-klassifiseringen av pasienter med epilepsi fulgt ved Fondazione IRCCS Ca' Granda Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico
3. Korrelasjon av kliniske og instrumentelle parametere (spesielt EEG og nevropsykologiske) av epilepsi registrert i databasen med etiologi, utfall og respons på terapi