Diagnóstico genético y medicina personalizada para pacientes con epilepsia

Antecedentes La epilepsia es un trastorno neurológico común. Afecta a 50 millones de personas en todo el mundo y tiene la mayor incidencia en la edad pediátrica. Según la última clasificación de la ILAE (Liga Internacional contra la Epilepsia), las epilepsias se dividen en formas lesionales (sintomáticas) y no lesionales/genéticas. Las causas sintomáticas de la epilepsia pueden incluir cicatrices, tumores, accidentes cerebrovasculares y trastornos del desarrollo cerebral como las displasias. En aproximadamente el 30% de las epilepsias se puede suponer una causa genética de la epilepsia. Desde la identificación del primer gen de la epilepsia en 1995, durante los siguientes 25 años se han identificado más de 500 genes asociados con la epilepsia. La importancia de muchos genes y muchas variantes genéticas identificadas en muchos genes aún no está clara y las mutaciones identificadas en diferentes genes requieren confirmación con estudios funcionales y confirmación en series más grandes de pacientes. Además, el defecto genético subyacente a muchos pacientes con epilepsia sigue siendo desconocido hasta el día de hoy, a pesar del alto nivel de esfuerzo de secuenciación de genes.

Los estudios moleculares de estos genes han demostrado cómo las variantes patogénicas de estos genes determinan una disfunción proteica que puede causar hiperexcitabilidad neuronal y sincronización patológica de las redes neuronales que conducen a ataques epilépticos y disfunción cerebral. Una complicación notable en el campo de la genética de la epilepsia está representada por el hecho de que el concepto de gen/enfermedad es válido sólo en unos pocos casos, ya que existe una alta heterogeneidad fenotípica y genotípica por lo que un gen puede presentar diferentes tipos de epilepsia. incluso dentro de la misma familia. Esto significa que existe un sustrato genético complejo, multigénico y multifactorial, por lo que el impacto de una variante genética concreta está condicionado por variantes de otros genes. Este concepto es particularmente válido para las formas epilépticas más comunes, como las epilepsias generalizadas idiopáticas.

La integración del análisis genético con la caracterización epileptológica en la práctica clínica es cada vez más crucial para definir un diagnóstico molecular claro en pacientes cuya causa de la enfermedad de otro modo permanecería desconocida, y potencialmente permite evitar otras investigaciones diagnósticas innecesarias. Por lo tanto, se espera que esto conduzca a optimizar la gestión clínica y reducir los costos generales con el tiempo. El hallazgo genético puede constituir un biomarcador útil para definir el resultado de la enfermedad y guiar decisiones clínicas como la mejor elección de terapia. A pesar de las ventajas, antes de iniciar el proceso de pruebas genéticas, los pacientes y sus familiares deben ser informados sobre las cuestiones éticas que pueden surgir de las pruebas genéticas, las limitaciones técnicas, los aspectos legales y los costos de la investigación genética.

Objetivo del estudio Caracterización de pacientes con epilepsia reclutados en el Hospital Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico de Milán (Italia) y análisis con secuenciación NGS del exoma de pacientes con mayor probabilidad de diagnóstico genético con exoma (uso de una puntuación de probabilidad)

Los puntos finales del estudio son los siguientes:

1. Identificación de la causa genética de las formas de epilepsias genéticas con mayor probabilidad de diagnóstico molecular con exoma.
2. Caracterización clínico-instrumental y epileptológica según la clasificación ILAE de pacientes con epilepsia atendidos en la Fondazione IRCCS Ca' Granda Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico
3. Correlación de los parámetros clínicos e instrumentales (en particular EEG y neuropsicológicos) de la epilepsia registrados en la base de datos con la etiología, el resultado y la respuesta a la terapia.